Новости
 О сервере
 Структура
 Адреса и ссылки
 Книга посетителей
 Форум
 Чат

Поиск по сайту
На главную Карта сайта Написать письмо
 

 Кабинет нарколога _
 Химия и жизнь _
 Родительский уголок _
 Закон сур-р-ов! _
 Сверхценные идеи _
 Самопомощь _
 Клиника



Профилактика, социальная сеть нарком.ру

Лечение и реабилитация наркозависимых - Нарком рекомендует Клинику Narcom.ru

Лечение и реабилитация больных алкоголизмом - Нарком рекомендует Клинику Narcom.ru
Решись стать разумным, начни!





Склад ответственного хранения Москва

Автоматические системы адресного хранения на складе. Гарантии. Сервис

w-tc.ru

Al fakher

al fakher

alfakher.su

Новое в диагностике и лечении вирусных гепатитов

 


> Кабинет нарколога > Наркология on-line > Новое в диагностике и лечении вирусных гепатитов

По материалам и с разрешения редакции "Врачебной Газеты"

Н. Ющук, О. Знойко

Н. Ющук, О. Знойко

По материалам и с разрешения редакции "Врачебной Газеты" 

В последние 20 лет уходящего столетия открыто немало новых возбудителей инфекционных болезней человека, большая часть которых представлена вирусами. Значительную долю среди них составляют вирусы, способные вызывать у человека специфическое воспалительное поражение печени – гепатит. Термином “вирусный гепатит” в настоящее время пользуются для обозначения заболевания, вызванного одним из гепатотропных вирусов, протекающего циклически, и в клинической картине которого превалирует поражение печени. По способу заражения различают вирусные гепатиты, передающиеся фекально-оральным путем, и вирусные гепатиты, передающиеся парентерально. В настоящее время известны возбудители вирусных гепатитов, с которыми однозначно можно связать развитие гепатита у человека: вирусы гепатитов А, Е, В, С, D (дельта) и вирусы, условно относящиеся к группе гепатотропных, способность которых самостоятельно вызывать гепатит подвергается сомнению (вирус гепатита G, вирус, передающийся гемотрансфузией – TTV). В соответствии с Междунородной статистической классификацией болезней и проблем, связанных со здоровьем десятого пересмотра, принятой ВОЗ в 1995 г, по этиологическому признаку выделяют 5 нозологических форм вирусных гепатитов: вирусный гепатит А, вирусный гепатит Е, вирусный гепатит В без дельта-агента, вирусный гепатит В с дельта-агентом, вирусный гепатит С, а также вирусный гепатит неуточненный. Поскольку известные вирусные гепатиты с фекально-оральным механизмом заражения (А и Е) не переходят в хронические формы, в разделе “Хронические вирусные гепатиты” фигурируют: хронический гепатит В без дельта-агента, хронический гепатит В с дельта-агентом, хронический гепатит С и хронический вирусный гепатит неуточненный. Исследования последних лет показали, что неуточненный вирусный гепатит (ни А, ни В, ни С, ни D, ни Е) – это, в действительности, группа гепатитов, одни этиологические агенты которых передаются фекальноорально, другие – парентерально, а некоторые, возможно, и тем, и другим способом. Таким образом, “золотая эра” изучения вирусных гепатитов продолжится и в третьем тысячелетии.
Вирусные гепатиты играют основную роль в формировании хронических поражений печени, включающих хронический гепатит, цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному, а также в развитии дистрофии печени при фульминантном течении заболевания в острую фазу (Рис. 1). Ежегодно от последствий инфекции вирусами парентеральных гепатитов в мире умирает не менее 2 млн. человек, и для любой страны мира затраты на лечение и изучение этой патологии являются серьезным экономическим бременем. Учитывая продолжающийся рост заболеваемости парентеральными вирусными гепатитами в связи с распространением наркомании, проблема профилактики, диагностики и лечения вирусных гепатитов в России, является одной из ведущих в инфекционной патологии.
Достижения в области молекулярной биологии и биотехнологии в последнее десятилетие значительно расширили наши возможности в диагностике вирусных гепатитов, выработке оптимальной лечебной стратегии и в осуществлении контроля эффективности лечения. В современной инфекционной клинике в арсенале практического врача есть широкий спектр диагностических тест-систем, позволяющий верифицировать диагноз по этиологии возбудителя вирусного гепатита в течение 1 – 2 дней. Верификация диагноза необходима в возможно ранние сроки, так как известно, что 5 самостоятельных нозологических форм вирусных гепатитов объединяет только общая мишень для возбудителя – печень, в то время как клинические проявления болезни, вероятность тяжелого течения вплоть до развития фульминантного гепатита, исходы и терапевтическая тактика в остром периоде заболевания различаются значительно.
Лабораторная верификация вирусных гепатитов с фекально-оральным механизмом передачи инфекции – вирусного гепатита А и вирусного гепатита Е, в настоящее время не представляет труда при наличии в клинике тест-системы для иммуноферментного анализа (ИФА), позволяющей выявлять антитела к вирусу гепатита А (анти-HAV IgM и IgG) и к вирусу гепатита Е (анти-HEV IgM и IgG). Выявление в крови у больного иммуноглобулинов класса М к вирусу гепатита А (анти- HAV IgM) является подтверждением диагноза острого гепатита А, а иммуноглобулинов класса G (суммарных, total) подтверждением перенесенной ранее инфекции. Аналогично верифицируется диагноз вирусного гепатита Е. Поскольку при фекально-оральных гепатитах невозможен переход в хроническую форму заболевания, обнаружение вышеописанных маркеров в крови не является поводом подозревать у пациента хроническое поражение печени. Безусловно, по-прежнему, диагноз устанавливается на основании клинико-эпидемиологических признаков и биохимического анализа крови, а диагностика ИФА является вспомогательным, но необходимым методом. В терапевтической тактике острых гепатитов А и Е, по-прежнему, основным является принцип охраны больной печени – щадящий режим, диета № 5, обильное питье и ограждение пациента от назначения лекарств с недоказанной или сомнительной эффективностью.
Для диагностики вирусных гепатитов с парентеральным механизмом передачи инфекции, ранее всех появилась тест-система для верификации вирусного гепатита В (ВГВ). Как известно, долгое время подтверждением диагноза ВГВ служило обнаружение в крови HBsAg (белка оболочки вируса гепатита В) или австралийского антигена, открытого Blumberg B.S. в 1965 году. По мере появления новых данных о структуре вируса гепатита В, в практическое здравоохранение стали внедряться тест-системы, с помощью которых стало возможным выявлять антитела к другим антигенам вируса гепатита В. Это позволило дифференцировать острый гепатит В от других вирусных гепатитов у носителей HBsAg, различать острый и хронический гепатит В, выявлять маркеры, указывающие на угрозу хронизации ВГВ (длительная персистенция в крови HBe Ag), и, исходя из этого, рекомендовать определенную лечебную тактику. В настоящее время “золотым стандартом” в диагностике острого ВГВ, помимо клинико-биохимических признаков, является выявление HBsAg, антител к белкам ядра – анти HB core IgM и IgG, HBeAg и антител к нему – анти-HBe.
Благодаря разработке метода выявления в биологических материалах нуклеиновых кислот вирусов (ДНК или РНК) – метода полимеразной цепной реакции (ПЦР), – стало возможным подтверждение репликации вируса в сыворотке крови больного. Для диагностики острого периода заболевания этот метод не используется, а вот его роль в диагностике хронического гепатита В и в осуществлении контроля эффективности противовирусной терапии трудно переоценить. С момента внедрения этого метода в клиническую практику прошло не более 5 лет, а диагностические возможности этого метода продолжают расширяться и позволяют нам лучше понять патогенез заболевания и разрабатывать новые методы лечения. Благодаря методу ПЦР, стало возможным выявлять не только ДНК вируса гепатита В, но и определять фрагменты генома вируса, в которых произошла мутация. Так, например, оказалось что НBe – негативный хронический гепатит В (при котором не выявляется HBe Ag) – это мутант вируса гепатита В, у которого мутация произошла в области кодирующей HBeAg (precore мутантный вариант), и инфекция этим вариантом вируса имеет свою клиническую картину. HBe негативный хронический гепатит В имеет больший циррозогенный потенциал и менее эффективно лечится. Открытие мутаций в зоне кодирующей HBsAg, показало, что современная вакцина не сможет предупредить инфекцию этим вариантом вируса (HBV “S” вариант). У небольшого процента больных хроническим гепатитом В вообще не выявляется HBsAg, что, возможно, тоже связано с мутационным процессом, и арбитражным методом диагностики в данном случае является выявление ДНК вируса гепатита В в сыворотке крови. Молекулярно-биологические методы изучения мутационного процесса позволили показать, что возможно как первичное заражение мутантным вариантом вируса гепатита В, так и инфицирование “диким” вариантом с последующей мутацией его в процессе длительной персистенции вируса в организме человека.
Исследования по выработке оптимальных схем противовирусной терапии показали, что большую роль в прогнозировании успеха терапии хронического гепатита В играет количественная характеристика концентрации вируса в организме, и чем выше концентрация вируса в крови, тем менее вероятно подавление его репликации противовирусными препаратами в стандартных дозах. К сожалению, в связи с дороговизной метода количественной ПЦР, он не применяется достаточно широко в клинической практике.
В повседневной работе практическому врачу, помимо назначения базисной терапии больному вирусным гепатитом В, приходится определять показания к противовирусной терапии больным как острым, так и хроническим гепатитом В. Работы по изучению эффективности терапии острого гепатита В натуральными и рекомбинантными интерферонами не показали, что такая терапия эффективно предотвращает развитие фульминантных форм и хронизацию инфекции. Учитывая, что в 85 – 95 процентах случаев при остром ВГВ происходит самовыздоровление, показанием к назначению противовирусных препаратов является угроза хронизации заболевания, проявляющаяся в затяжной гиперферментемии и HBeAg-емии. Затяжной HBe Ag-емией считается персистенция HBe Ag в крови у пациента более двух месяцев от начала желтушного периода или от зарегистрированного повышения активности печеночных трансаминаз при безжелтушной форме. В этом случае обосновано назначение рекомбинантных интерферонов альфа (реаферон, реальдирон, Интрон А, Роферон А) в дозе 3 млн ЕД три раза в неделю до исчезновения в крови HBeAg и появления анти-HBe (сероконверсии).
Показанием к противовирусной терапии при хроническом гепатите В является совокупность следующих признаков: стойкое повышение активности печеночных трансаминаз, гистологически подтвержденнный хронический активный гепатит без признаков цирроза, выявление HBV ДНК на фоне HBsAg-емии. Другие маркеры активной репликации вируса гепатита В (HBeAg, анти HB core IgM) позволяют диагностировать “дикий вариант” или HBe-негативный вариант (мутантный) и подобрать дозовый режим препаратов интерферона и длительность терапии. Так, при лечении мутантного варианта хронического гепатита В применяются дозы 5 – 10 млн ЕД три раза в неделю в течение 6 – 12 мес. Вероятность получения устойчивого ответа на терапию в этом случае не превышает 25 – 30%. Лечение “дикого” варианта можно проводить в течение 6 месяцев в дозе 3 – 5 млн ЕД три раза в неделю, предполагаемая вероятность успеха 40 – 45%. Увеличение дозы препарата, кратности введения и увеличение длительности терапии немного повышает процент устойчивого ответа, но в этом случае возрастает и вероятность осложнений лечения. Наличие противопоказаний применению интерферона (аутоиммунные нарушения, депрессия, тяжелые сопутствующие заболевания, заболевания щитовидной железы) и осложнения терапии (лейко- и тромбоцитопения, нарушение функции щитовидной железы, депрессия) заставляют клиницистов искать новые препараты для лечения этой инфекции. В последние годы появились обнадеживающие результаты при лечении хронического гепатита В аналогом нуклеозидов ламивудином, обладающим способностью подавлять репликацию вируса гепатита В и не вызывать побочных действий, свойственных интерферонам. Однако эффективность этого препарата при монотерапии не превышает эффективности интерферонов, а подходы к комбинации ламивудина и интерферонов только разрабатываются. Применение различных иммуномодуляторов и индукторов интерферона пока не показало значительной эффективности при лечении ВГВ.
Современные генно-инженерные технологии позволяют разрабатывать так называемые генные лечебные вакцины, когда извне в организм вводится генетический материал, который способен блокировать считывание информации с определенного фрагмента ДНК (например, с фрагмента ДНК вируса гепатита В, кодирующего HBsAg и интегрированного в геном человека в клетке печени). Такие лечебные вакцины уже разработаны для лечения некоторых инфекций, но применение их, в первую очередь, должно быть разрешено этическими комитетами, регулирующими допуск к применению препаратов, вмешивающихся в геном человека.
Открытие в 1977 году вируса гепатита D (дельта) позволило клиницистам выделить в группе HBsAg позитивных острых гепатитов, помимо гепатита В, еще два заболевания: острый гепатит В с дельта-агентом (коинфекция) и острая дельта (супер) – инфекция у вирусоносителя гепатита В. Вирусный гепатит D – не совсем самостоятельная инфекция, так как для репликации дельта-вируса требуется HBsAg-белок оболочки вируса гепатита В. Однако обе формы дельта-инфекции имеют индивидуальную клиническую картину, различные исходы и показания к противовирусной терапии. Для коинфекции не характерен переход в хронические формы, течение острого гепатита может быть крайне тяжелым и чаще, чем при гепатите В развивается фульминантная форма (17 – 25%). Для суперинфекции также характерно развитие тяжелого течения болезни, с возможным развитием подострой дистрофии печени у 20 – 27%. Исходом этой формы дельта-инфекции в 90% случаев является хронический гепатит (хронический гепатит В с дельта агентом) с возможным прогрессированием в цирроз печени в течение 5 – 15 лет. За прошедшие 20 лет с момента открытия дельта-инфекции, к сожалению, не достигнут значительный прогресс в разработке лечения хронического гепатита В с дельта-агентом. Терапия интерферонами этой инфекции крайне неэффективна (5 – 9% вероятности устойчивой ремиссии), несмотря на применяющиеся дозы интерферона 5 – 10 млн ЕД в течение года. После отмены препаратов, как правило, наступает обострение хронического гепатита и требуется проведение повторных курсов терапии. Проведение терапии при этой инфекции в большинстве случаев имеет целью подавление репликации вируса гепатита дельта, и вследствие этого, угнетение некрозо-воспалительных изменений в печени и фиброгенеза, замедление темпов прогрессирования цирроза печени. Исходя из этих позиций, терапию суперинфекции дельта надо начинать с момента установления диагноза, вирусный гепатит В с дельта-агентом (коинфекция) не является показанием к терапии интерфероном, так как в этом случае редко развиваются хронические формы, а при развитии фульминантного гепатита интерфероны неэффективны. Безусловно, самым эффективным методом борьбы с HBsAg позитивными гепатитами (ВГВ и ВГВ с дельта- агентом) является профилактика этих инфекций с помощью вакцинации населения высокоэффективными генноинженерными вакцинами, в результате применения которых в организме вырабатываются протективные антитела – анти-HBs. Человек с наличием этих антител в крови защищен от вирусного гепатита B и вирусного гепатита В с дельта-агентом. Особенно это актуально для медицинских работников, так как заболеваемость среди них парентеральными вирусными гепатитами в 4 – 5 раз выше, чем в популяции.
Вирус гепатита С (HCV-инфекция) был открыт в 1998 г, когда удалось осуществить экспериментальное заражение шимпанзе сывороткой крови человека, больного вирусным гепатитом ни А ни В. Сначала удалось получить с помощью генноинженерных технологий белок, аналогичный вирусному белку и с его помощью создать тест-систему первого поколения для выявления антител к вирусу гепатита С. Затем удалось расшифровать устройство генома вируса гепатита С, идентифицировать все структурные и неструктурные белки этого вируса и создать более совершенные диагностические тест-системы для выявления антител к вирусу гепатита С (второго и третьего поколения). И, наконец, удалось разработать и внедрить в практику метод ПЦР по выявлению РНК вируса гепатита С в сыворотке крови. Культура вируса была получена только в 1998 г., и многие свойства этого вируса еще не изучены. Не удается пока разработать вакцину против этой инфекции, так как для вируса гепатита С характерна высокая степень мутационной изменчивости, приводящая к постоянному изменению антигенной структуры вируса. В настоящее время известно более 6 вариантов генотипа вируса гепатита С. Не удается пока разработать и методы высокоэффективной терапии. Среди парентеральных гепатитов вирусный гепатит С удерживает лидерство как по росту заболеваемости, так и по частоте формирования хронического гепатита, которая составляет не менее 80%. У 20% пациентов с хроническим гепатитом С через 10 – 20 лет развивается цирроз печени. У пациентов с циррозом печени HCV этиологии высок риск развития гепатоцеллюлярной карциномы. Поскольку известно, что HCV-инфекция может протекать длительно, в течение многих лет в латентной форме, для нее не существует в настоящее время четких критериев выздоровления. Как и для большинства вирусных гепатитов, для острого вирусного гепатита С характерно бессимптомное течение и безжелтушные формы в 80% случаев. Выявление хронического гепатита С, как правило, является случайной находкой в процессе обследования пациента перед оперативным вмешательством, при диспансеризации и т.д.
В связи с тем, что острый вирусный гепатит С в 80% случаев переходит в хронические формы, в последние годы проводились клинические испытания терапии интерферонами в остром периоде болезни с целью предотвращения хронической инфекции. Была показана эффективность такой терапии, позволившая предотвратить развитие хронического гепатита в 60 % случаев. Таким образом, в настоящее время острая желтушная форма хронического гепатита С является показанием к терапии генноинженерными интерферонами в дозе 3 – 5 млн ЕД в течение 3 – 6 мес. три раза в неделю.
Наблюдения за пациентами с хронической HCV-инфекцией показали, что у 20% пациентов отмечаются стойко нормальные показатели печеночных трансаминаз на протяжении многих лет, несмотря на постоянное присутствие РНК вируса гепатита С в крови. Результаты морфологического исследования пунктата печени показали, что у данной категории больных редко формируется цирроз печени (0,5% случаев), гистологический индекс активности обычно невысок, степень фиброза печени обычно оценивается в 0 – 1 балла. В настоящее время вопрос о целесообразности лечения таких пациентов активно обсуждается, но большинство специалистов-гепатологов считает, что данная группа больных не нуждается в лечении интерферонами. Ряд работ по изучению эффективности терапии интерферонами этой категории пациентов продемонстрировал низкую эффективность такого лечения даже высокими дозами препаратов. У ряда пациентов этой группы наблюдали после отмены интерферона подъем активности трансаминаз с последующей волнообразной активностью этих показателей.
В течение 10 лет, прошедших с момента открытия вируса гепатита С, проводилось множество исследований по изучению эффективности терапии препаратами интерферона хронического гепатита С. Апробировано множество схем с разным режимом дозирования и различной длительностью лечения, но их эффективность не превышает 40%. В настоящее время общепринятым считается 12-месячный курс терапии генноинженерным альфа-интерфероном по 3 млн МЕ три раза в неделю и его эффективность значительно варьирует в зависимости от так называемых “предикторов успеха” терапии. Предикторами успеха называют факторы, влияющие на успех терапии. К ним относятся: давность инфицирования не более 3 лет, женский пол, возраст на момент заражения не старше 40 лет, отсутствие избыточной массы тела, нормальный уровень сывороточного железа, отсутствие выраженного фиброза по данным пункционной биопсии печени, генотип вируса не 1b и невысокая концентрация вируса в крови (менее 1 млн. копий в мл.).
Невысокая эффективность монотерапии интерфероном вынуждает искать методы комбинированной терапии и новые препараты для лечения хронического гепатита С. Высокую эффективность (60 – 70%) показала комбинация генноинженерных интерферонов с рибавирином. Стадию клинических испытаний проходит группа препаратов, действие которых направлено на ингибирование протеаз (неструктурных белков) вируса (Рис. 2).
Таким образом, успех лечения пациентов с вирусными гепатитами во многом зависит от правильно выбранной диагностической и терапевтической тактики.

Зав. кафедрой инфекционных болезней МГМСУ, академик РАМН, профессор Н.Д. Ющук
Доцент кафедры инфекционных болезней МГМСУ О.О. Знойко

 

По материалам и с разрешения редакции "Врачебной Газеты"

Другие интересные материалы:
Алкогольный абстинентный синдром


Д. Сироло. Р. Шейдер, Э. Сироло, Д. Гринблат, Л. фон Мольтке...
Кубик, ножницы, бумага
Государству в лице законодателей следует снова и снова задаваться вопросом: в...

Вопрос об эффективности пенитенциарных методов исправления правонарушителей...
Посредничество школьников как составная часть психопрофилактики в образовательной среде
“Деятельность посредников в школе способствует развитию эффективных...

Образовательная среда является оптимальным пространством для защиты...
Этот унылый дискурс
«…выяснилось, что российская наркология стоит на позициях стигматизации и...

Не без интереса прочитал заметку Владимира Борисовича Альтшуллера...
Концепция развития и модернизации психиатрической службы Санкт-Петербурга на 2012-2020 гг.
Провозглашаются принципы и направления деятельности, которые станут основой...

  Введение В Концепции развития и модернизации психиатрической...
 

 
   наверх 
Copyright © "НарКом" 1998-2013 E-mail: webmaster@narcom.ru Дизайн и поддержка сайта Петербургский сайт
Rambler's Top100