Новое в диагностике и лечении вирусных гепатитов

Зав. кафедрой инфекционных болезней МГМСУ, академик РАМН, профессор Н.Д. Ющук
Доцент кафедры инфекционных болезней МГМСУ О.О. Знойко

По материалам и с разрешения редакции "Врачебной Газеты" 

В последние 20 лет уходящего столетия открыто немало новых возбудителей инфекционных болезней человека, большая часть которых представлена вирусами. Значительную долю среди них составляют вирусы, способные вызывать у человека специфическое воспалительное поражение печени – гепатит. Термином “вирусный гепатит” в настоящее время пользуются для обозначения заболевания, вызванного одним из гепатотропных вирусов, протекающего циклически, и в клинической картине которого превалирует поражение печени. По способу заражения различают вирусные гепатиты, передающиеся фекально-оральным путем, и вирусные гепатиты, передающиеся парентерально. В настоящее время известны возбудители вирусных гепатитов, с которыми однозначно можно связать развитие гепатита у человека: вирусы гепатитов А, Е, В, С, D (дельта) и вирусы, условно относящиеся к группе гепатотропных, способность которых самостоятельно вызывать гепатит подвергается сомнению (вирус гепатита G, вирус, передающийся гемотрансфузией – TTV). В соответствии с Междунородной статистической классификацией болезней и проблем, связанных со здоровьем десятого пересмотра, принятой ВОЗ в 1995 г, по этиологическому признаку выделяют 5 нозологических форм вирусных гепатитов: вирусный гепатит А, вирусный гепатит Е, вирусный гепатит В без дельта-агента, вирусный гепатит В с дельта-агентом, вирусный гепатит С, а также вирусный гепатит неуточненный. Поскольку известные вирусные гепатиты с фекально-оральным механизмом заражения (А и Е) не переходят в хронические формы, в разделе “Хронические вирусные гепатиты” фигурируют: хронический гепатит В без дельта-агента, хронический гепатит В с дельта-агентом, хронический гепатит С и хронический вирусный гепатит неуточненный. Исследования последних лет показали, что неуточненный вирусный гепатит (ни А, ни В, ни С, ни D, ни Е) – это, в действительности, группа гепатитов, одни этиологические агенты которых передаются фекальноорально, другие – парентерально, а некоторые, возможно, и тем, и другим способом. Таким образом, “золотая эра” изучения вирусных гепатитов продолжится и в третьем тысячелетии.
Вирусные гепатиты играют основную роль в формировании хронических поражений печени, включающих хронический гепатит, цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному, а также в развитии дистрофии печени при фульминантном течении заболевания в острую фазу (Рис. 1). Ежегодно от последствий инфекции вирусами парентеральных гепатитов в мире умирает не менее 2 млн. человек, и для любой страны мира затраты на лечение и изучение этой патологии являются серьезным экономическим бременем. Учитывая продолжающийся рост заболеваемости парентеральными вирусными гепатитами в связи с распространением наркомании, проблема профилактики, диагностики и лечения вирусных гепатитов в России, является одной из ведущих в инфекционной патологии.
Достижения в области молекулярной биологии и биотехнологии в последнее десятилетие значительно расширили наши возможности в диагностике вирусных гепатитов, выработке оптимальной лечебной стратегии и в осуществлении контроля эффективности лечения. В современной инфекционной клинике в арсенале практического врача есть широкий спектр диагностических тест-систем, позволяющий верифицировать диагноз по этиологии возбудителя вирусного гепатита в течение 1 – 2 дней. Верификация диагноза необходима в возможно ранние сроки, так как известно, что 5 самостоятельных нозологических форм вирусных гепатитов объединяет только общая мишень для возбудителя – печень, в то время как клинические проявления болезни, вероятность тяжелого течения вплоть до развития фульминантного гепатита, исходы и терапевтическая тактика в остром периоде заболевания различаются значительно.
Лабораторная верификация вирусных гепатитов с фекально-оральным механизмом передачи инфекции – вирусного гепатита А и вирусного гепатита Е, в настоящее время не представляет труда при наличии в клинике тест-системы для иммуноферментного анализа (ИФА), позволяющей выявлять антитела к вирусу гепатита А (анти-HAV IgM и IgG) и к вирусу гепатита Е (анти-HEV IgM и IgG). Выявление в крови у больного иммуноглобулинов класса М к вирусу гепатита А (анти- HAV IgM) является подтверждением диагноза острого гепатита А, а иммуноглобулинов класса G (суммарных, total) подтверждением перенесенной ранее инфекции. Аналогично верифицируется диагноз вирусного гепатита Е. Поскольку при фекально-оральных гепатитах невозможен переход в хроническую форму заболевания, обнаружение вышеописанных маркеров в крови не является поводом подозревать у пациента хроническое поражение печени. Безусловно, по-прежнему, диагноз устанавливается на основании клинико-эпидемиологических признаков и биохимического анализа крови, а диагностика ИФА является вспомогательным, но необходимым методом. В терапевтической тактике острых гепатитов А и Е, по-прежнему, основным является принцип охраны больной печени – щадящий режим, диета № 5, обильное питье и ограждение пациента от назначения лекарств с недоказанной или сомнительной эффективностью.
Для диагностики вирусных гепатитов с парентеральным механизмом передачи инфекции, ранее всех появилась тест-система для верификации вирусного гепатита В (ВГВ). Как известно, долгое время подтверждением диагноза ВГВ служило обнаружение в крови HBsAg (белка оболочки вируса гепатита В) или австралийского антигена, открытого Blumberg B.S. в 1965 году. По мере появления новых данных о структуре вируса гепатита В, в практическое здравоохранение стали внедряться тест-системы, с помощью которых стало возможным выявлять антитела к другим антигенам вируса гепатита В. Это позволило дифференцировать острый гепатит В от других вирусных гепатитов у носителей HBsAg, различать острый и хронический гепатит В, выявлять маркеры, указывающие на угрозу хронизации ВГВ (длительная персистенция в крови HBe Ag), и, исходя из этого, рекомендовать определенную лечебную тактику. В настоящее время “золотым стандартом” в диагностике острого ВГВ, помимо клинико-биохимических признаков, является выявление HBsAg, антител к белкам ядра – анти HB core IgM и IgG, HBeAg и антител к нему – анти-HBe.
Благодаря разработке метода выявления в биологических материалах нуклеиновых кислот вирусов (ДНК или РНК) – метода полимеразной цепной реакции (ПЦР), – стало возможным подтверждение репликации вируса в сыворотке крови больного. Для диагностики острого периода заболевания этот метод не используется, а вот его роль в диагностике хронического гепатита В и в осуществлении контроля эффективности противовирусной терапии трудно переоценить. С момента внедрения этого метода в клиническую практику прошло не более 5 лет, а диагностические возможности этого метода продолжают расширяться и позволяют нам лучше понять патогенез заболевания и разрабатывать новые методы лечения. Благодаря методу ПЦР, стало возможным выявлять не только ДНК вируса гепатита В, но и определять фрагменты генома вируса, в которых произошла мутация. Так, например, оказалось что НBe – негативный хронический гепатит В (при котором не выявляется HBe Ag) – это мутант вируса гепатита В, у которого мутация произошла в области кодирующей HBeAg (precore мутантный вариант), и инфекция этим вариантом вируса имеет свою клиническую картину. HBe негативный хронический гепатит В имеет больший циррозогенный потенциал и менее эффективно лечится. Открытие мутаций в зоне кодирующей HBsAg, показало, что современная вакцина не сможет предупредить инфекцию этим вариантом вируса (HBV “S” вариант). У небольшого процента больных хроническим гепатитом В вообще не выявляется HBsAg, что, возможно, тоже связано с мутационным процессом, и арбитражным методом диагностики в данном случае является выявление ДНК вируса гепатита В в сыворотке крови. Молекулярно-биологические методы изучения мутационного процесса позволили показать, что возможно как первичное заражение мутантным вариантом вируса гепатита В, так и инфицирование “диким” вариантом с последующей мутацией его в процессе длительной персистенции вируса в организме человека.
Исследования по выработке оптимальных схем противовирусной терапии показали, что большую роль в прогнозировании успеха терапии хронического гепатита В играет количественная характеристика концентрации вируса в организме, и чем выше концентрация вируса в крови, тем менее вероятно подавление его репликации противовирусными препаратами в стандартных дозах. К сожалению, в связи с дороговизной метода количественной ПЦР, он не применяется достаточно широко в клинической практике.
В повседневной работе практическому врачу, помимо назначения базисной терапии больному вирусным гепатитом В, приходится определять показания к противовирусной терапии больным как острым, так и хроническим гепатитом В. Работы по изучению эффективности терапии острого гепатита В натуральными и рекомбинантными интерферонами не показали, что такая терапия эффективно предотвращает развитие фульминантных форм и хронизацию инфекции. Учитывая, что в 85 – 95 процентах случаев при остром ВГВ происходит самовыздоровление, показанием к назначению противовирусных препаратов является угроза хронизации заболевания, проявляющаяся в затяжной гиперферментемии и HBeAg-емии. Затяжной HBe Ag-емией считается персистенция HBe Ag в крови у пациента более двух месяцев от начала желтушного периода или от зарегистрированного повышения активности печеночных трансаминаз при безжелтушной форме. В этом случае обосновано назначение рекомбинантных интерферонов альфа (реаферон, реальдирон, Интрон А, Роферон А) в дозе 3 млн ЕД три раза в неделю до исчезновения в крови HBeAg и появления анти-HBe (сероконверсии).
Показанием к противовирусной терапии при хроническом гепатите В является совокупность следующих признаков: стойкое повышение активности печеночных трансаминаз, гистологически подтвержденнный хронический активный гепатит без признаков цирроза, выявление HBV ДНК на фоне HBsAg-емии. Другие маркеры активной репликации вируса гепатита В (HBeAg, анти HB core IgM) позволяют диагностировать “дикий вариант” или HBe-негативный вариант (мутантный) и подобрать дозовый режим препаратов интерферона и длительность терапии. Так, при лечении мутантного варианта хронического гепатита В применяются дозы 5 – 10 млн ЕД три раза в неделю в течение 6 – 12 мес. Вероятность получения устойчивого ответа на терапию в этом случае не превышает 25 – 30%. Лечение “дикого” варианта можно проводить в течение 6 месяцев в дозе 3 – 5 млн ЕД три раза в неделю, предполагаемая вероятность успеха 40 – 45%. Увеличение дозы препарата, кратности введения и увеличение длительности терапии немного повышает процент устойчивого ответа, но в этом случае возрастает и вероятность осложнений лечения. Наличие противопоказаний применению интерферона (аутоиммунные нарушения, депрессия, тяжелые сопутствующие заболевания, заболевания щитовидной железы) и осложнения терапии (лейко- и тромбоцитопения, нарушение функции щитовидной железы, депрессия) заставляют клиницистов искать новые препараты для лечения этой инфекции. В последние годы появились обнадеживающие результаты при лечении хронического гепатита В аналогом нуклеозидов ламивудином, обладающим способностью подавлять репликацию вируса гепатита В и не вызывать побочных действий, свойственных интерферонам. Однако эффективность этого препарата при монотерапии не превышает эффективности интерферонов, а подходы к комбинации ламивудина и интерферонов только разрабатываются. Применение различных иммуномодуляторов и индукторов интерферона пока не показало значительной эффективности при лечении ВГВ.
Современные генно-инженерные технологии позволяют разрабатывать так называемые генные лечебные вакцины, когда извне в организм вводится генетический материал, который способен блокировать считывание информации с определенного фрагмента ДНК (например, с фрагмента ДНК вируса гепатита В, кодирующего HBsAg и интегрированного в геном человека в клетке печени). Такие лечебные вакцины уже разработаны для лечения некоторых инфекций, но применение их, в первую очередь, должно быть разрешено этическими комитетами, регулирующими допуск к применению препаратов, вмешивающихся в геном человека.
Открытие в 1977 году вируса гепатита D (дельта) позволило клиницистам выделить в группе HBsAg позитивных острых гепатитов, помимо гепатита В, еще два заболевания: острый гепатит В с дельта-агентом (коинфекция) и острая дельта (супер) – инфекция у вирусоносителя гепатита В. Вирусный гепатит D – не совсем самостоятельная инфекция, так как для репликации дельта-вируса требуется HBsAg-белок оболочки вируса гепатита В. Однако обе формы дельта-инфекции имеют индивидуальную клиническую картину, различные исходы и показания к противовирусной терапии. Для коинфекции не характерен переход в хронические формы, течение острого гепатита может быть крайне тяжелым и чаще, чем при гепатите В развивается фульминантная форма (17 – 25%). Для суперинфекции также характерно развитие тяжелого течения болезни, с возможным развитием подострой дистрофии печени у 20 – 27%. Исходом этой формы дельта-инфекции в 90% случаев является хронический гепатит (хронический гепатит В с дельта агентом) с возможным прогрессированием в цирроз печени в течение 5 – 15 лет. За прошедшие 20 лет с момента открытия дельта-инфекции, к сожалению, не достигнут значительный прогресс в разработке лечения хронического гепатита В с дельта-агентом. Терапия интерферонами этой инфекции крайне неэффективна (5 – 9% вероятности устойчивой ремиссии), несмотря на применяющиеся дозы интерферона 5 – 10 млн ЕД в течение года. После отмены препаратов, как правило, наступает обострение хронического гепатита и требуется проведение повторных курсов терапии. Проведение терапии при этой инфекции в большинстве случаев имеет целью подавление репликации вируса гепатита дельта, и вследствие этого, угнетение некрозо-воспалительных изменений в печени и фиброгенеза, замедление темпов прогрессирования цирроза печени. Исходя из этих позиций, терапию суперинфекции дельта надо начинать с момента установления диагноза, вирусный гепатит В с дельта-агентом (коинфекция) не является показанием к терапии интерфероном, так как в этом случае редко развиваются хронические формы, а при развитии фульминантного гепатита интерфероны неэффективны. Безусловно, самым эффективным методом борьбы с HBsAg позитивными гепатитами (ВГВ и ВГВ с дельта- агентом) является профилактика этих инфекций с помощью вакцинации населения высокоэффективными генноинженерными вакцинами, в результате применения которых в организме вырабатываются протективные антитела – анти-HBs. Человек с наличием этих антител в крови защищен от вирусного гепатита B и вирусного гепатита В с дельта-агентом. Особенно это актуально для медицинских работников, так как заболеваемость среди них парентеральными вирусными гепатитами в 4 – 5 раз выше, чем в популяции.
Вирус гепатита С (HCV-инфекция) был открыт в 1998 г, когда удалось осуществить экспериментальное заражение шимпанзе сывороткой крови человека, больного вирусным гепатитом ни А ни В. Сначала удалось получить с помощью генноинженерных технологий белок, аналогичный вирусному белку и с его помощью создать тест-систему первого поколения для выявления антител к вирусу гепатита С. Затем удалось расшифровать устройство генома вируса гепатита С, идентифицировать все структурные и неструктурные белки этого вируса и создать более совершенные диагностические тест-системы для выявления антител к вирусу гепатита С (второго и третьего поколения). И, наконец, удалось разработать и внедрить в практику метод ПЦР по выявлению РНК вируса гепатита С в сыворотке крови. Культура вируса была получена только в 1998 г., и многие свойства этого вируса еще не изучены. Не удается пока разработать вакцину против этой инфекции, так как для вируса гепатита С характерна высокая степень мутационной изменчивости, приводящая к постоянному изменению антигенной структуры вируса. В настоящее время известно более 6 вариантов генотипа вируса гепатита С. Не удается пока разработать и методы высокоэффективной терапии. Среди парентеральных гепатитов вирусный гепатит С удерживает лидерство как по росту заболеваемости, так и по частоте формирования хронического гепатита, которая составляет не менее 80%. У 20% пациентов с хроническим гепатитом С через 10 – 20 лет развивается цирроз печени. У пациентов с циррозом печени HCV этиологии высок риск развития гепатоцеллюлярной карциномы. Поскольку известно, что HCV-инфекция может протекать длительно, в течение многих лет в латентной форме, для нее не существует в настоящее время четких критериев выздоровления. Как и для большинства вирусных гепатитов, для острого вирусного гепатита С характерно бессимптомное течение и безжелтушные формы в 80% случаев. Выявление хронического гепатита С, как правило, является случайной находкой в процессе обследования пациента перед оперативным вмешательством, при диспансеризации и т.д.
В связи с тем, что острый вирусный гепатит С в 80% случаев переходит в хронические формы, в последние годы проводились клинические испытания терапии интерферонами в остром периоде болезни с целью предотвращения хронической инфекции. Была показана эффективность такой терапии, позволившая предотвратить развитие хронического гепатита в 60 % случаев. Таким образом, в настоящее время острая желтушная форма хронического гепатита С является показанием к терапии генноинженерными интерферонами в дозе 3 – 5 млн ЕД в течение 3 – 6 мес. три раза в неделю.
Наблюдения за пациентами с хронической HCV-инфекцией показали, что у 20% пациентов отмечаются стойко нормальные показатели печеночных трансаминаз на протяжении многих лет, несмотря на постоянное присутствие РНК вируса гепатита С в крови. Результаты морфологического исследования пунктата печени показали, что у данной категории больных редко формируется цирроз печени (0,5% случаев), гистологический индекс активности обычно невысок, степень фиброза печени обычно оценивается в 0 – 1 балла. В настоящее время вопрос о целесообразности лечения таких пациентов активно обсуждается, но большинство специалистов-гепатологов считает, что данная группа больных не нуждается в лечении интерферонами. Ряд работ по изучению эффективности терапии интерферонами этой категории пациентов продемонстрировал низкую эффективность такого лечения даже высокими дозами препаратов. У ряда пациентов этой группы наблюдали после отмены интерферона подъем активности трансаминаз с последующей волнообразной активностью этих показателей.
В течение 10 лет, прошедших с момента открытия вируса гепатита С, проводилось множество исследований по изучению эффективности терапии препаратами интерферона хронического гепатита С. Апробировано множество схем с разным режимом дозирования и различной длительностью лечения, но их эффективность не превышает 40%. В настоящее время общепринятым считается 12-месячный курс терапии генноинженерным альфа-интерфероном по 3 млн МЕ три раза в неделю и его эффективность значительно варьирует в зависимости от так называемых “предикторов успеха” терапии. Предикторами успеха называют факторы, влияющие на успех терапии. К ним относятся: давность инфицирования не более 3 лет, женский пол, возраст на момент заражения не старше 40 лет, отсутствие избыточной массы тела, нормальный уровень сывороточного железа, отсутствие выраженного фиброза по данным пункционной биопсии печени, генотип вируса не 1b и невысокая концентрация вируса в крови (менее 1 млн. копий в мл.).
Невысокая эффективность монотерапии интерфероном вынуждает искать методы комбинированной терапии и новые препараты для лечения хронического гепатита С. Высокую эффективность (60 – 70%) показала комбинация генноинженерных интерферонов с рибавирином. Стадию клинических испытаний проходит группа препаратов, действие которых направлено на ингибирование протеаз (неструктурных белков) вируса (Рис. 2).
Таким образом, успех лечения пациентов с вирусными гепатитами во многом зависит от правильно выбранной диагностической и терапевтической тактики.

По материалам и с разрешения редакции "Врачебной Газеты"