О. Айзберг

1. История вопроса
2. Механизм действия
3. Показания к заместительной терапии
4. Сроки проведения заместительной терапии
5. Используемые препараты
6. Основные результаты заместительной терапии. Ее недостатки и риски.
7. Сравнение различных препаратов между собой. Уровень удержания в программе и сопутствующее употребление психоактивных веществ
8. Экономическая эффективность
9. Формы организации заместительной терапии.Психотерапия и социальная помощь.
10. Недостатки заместительной терапии
11. Сопротивление заместительной терапии в странах Восточной Европы.
12. Литература

Заместительная терапия – это назначение пациенту с опиоидной зависимостью лекарственных препаратов группы сильнодействующих опиоидов в постоянной суточной дозировке для длительного приема под контролем врача. В настоящее время для заместительной терапии используют в основном метадон и бупренорфин, реже - морфин, и героин. На данную тему в русскоязычных журналах были опубликованы несколько обзорных работ [2, 4, 5] однако с того времени появились новые исследования, также значительно изменилась практика применения заместительной терапии.

История вопроса

Идея прописывания наркозависимым наркотиков врачом не является новой. Практика выписывания наркозависимым опиоидов (морфина и героина) имела место в США с 1912 до 1923 года [75]. В 1923 году Министерством здравоохранения в Англии была создана комиссия под председательством Х. Роллестона, которая изучала ситуацию с немедицинским употреблением наркотиков. В 1926 году был опубликован ее доклад, где в качестве основополагающего принципа утверждалось право врачей прописывать наркотики для лечения наркозависимости. В докладе было указано, что есть пациенты, способные вести нормальный образ жизни при приеме постоянных доз наркотика (так называемые «стабильные наркоманы»), и они имеют право на получение морфина и героина. Такая практика сохранялась в Англии до конца 50-х годов, при этом героин и морфин для инъекционного употребления назначали врачи общей практики, которые получили на это специальное разрешение. В СССР в двадцатые годы прошлого века наркозависимые прикреплялись к аптекам для получения инъекционных опиатов по рецепту врача [1].

Во втором издании учебника психиатрии Э.Блейлера [12], которое вышло в свет в 1918 г., автор называет прописывание опиоидов наркозависимому больному «договором с дьяволом». Тем не менее, Э.Блейлер рекомендует следующее: «В неизлечимых случаях рекомендуется поддерживать употребление на определенном уровне, это дает возможность при сотрудничестве с больным ежегодно госпитализировать его в санаторий и постепенно уменьшать выросшую дозу». В шестом издании своего учебника [13], которое вышло в 1937 г., Э.Блейлер упоминает о существовании опиатзависимых пациентов, которые длительное время принимают постоянную дозу наркотика и остаются при этом работоспособными.

В 1959 г. канадский врач Роберт Холлидей, а в 1963 г. американские врачи Винсент Доул (V.Dole) и Мэри Нисвандер (M.Nyswander) впервые применили для поддерживающей терапии метадон. В Европе метадон для заместительной терапии впервые начал применять в 1967 г. шведский психиатр L.Gunne. [75]. В 1963 г. Роберт Холлидей и Ингеборг Паулюс опубликовали статью [32], где высказали свою точку зрения на эту проблему следующим образом: «Врач может выписывать наркотики с целью лечения наркозависимого пациента, если это является частью общей терапевтической концепции». Те же авторы писали позднее [57]: «Не только нелогично, но наивно и ошибочно требовать, чтобы полное воздержание было единственным критерием, по которому оценивался бы успех в лечении наркозависимого». Они все же придерживались точки зрения, что окончательной целью должно быть полное воздержание, а метадон – это только ступень на пути к этой цели.

В.Доул и М.Нисвандер [18] обосновывали назначение опиатов на длительный срок следующим образом. Больные с зависимостью от опиоидов имеют определенный метаболический дефект и не могут себя нормально чувствовать без них, точно так же, как больные диабетом не могут обходиться без инсулина. Метадон был выбран из всего спектра опиоидных препаратов из-за того, что он хорошо всасывается при приеме внутрь, и для поддержания постоянной концентрации в крови достаточно принимать его один раз в сутки. Следует отметить, что В.Доул и М.Нисвандер проявили гражданское мужество, отстаивая свою точку зрения в спорах c многочисленными оппонентами среди медиков и вступив в конфликт с правоохранительными органами. Однако заместительная терапия проводилась в немногих странах и была связана с очень жесткими инструкциями в отношении суточных доз метадона. Расширение программ заместительной терапии началось вместе с эпидемией ВИЧ-инфекции в 80-х и 90-х годах. Врачи стали применять больший спектр препаратов для заместительной терапии (бупренорфин, морфин, дигидрокодеин), в некоторых странах даже произошел возврат к выписыванию больным опиоидов для инъекционного применения. С 1994 г. в Швейцарии применяется заместительная терапия героином [67]. Статистические данные о проведении заместительной терапии в странах Западной Европы отражены в табл. 1, в странах Центральной и Восточной Европы – в табл. 2. В табл. 3 отражены данные о проведении заместительной терапии в некоторых странах мира.

Таблица 1.

Заместительная терапия в странах Западной Европы (51, 66)

Таблица 2

Заместительная терапия в странах Центральной и Восточной Европы [6, 61]

Таблица 3

Количество пациентов, получающих заместительную терапию в разных странах, в скобках указан год регистрации данных (R.Gerlach).

Механизм действия

Традиционный подход предполагает, что единственной приемлемой целью лечения наркозависимого больного является полное воздержание от психоактивных веществ. К сожалению, только небольшая часть пациентов с опиоидной зависимостью может достичь этой цели. Причиной этого является низкая эффективность психотерапии при лечении опиатной зависимости, тяжелая социальная дезадаптация больных, поступающих на лечение, высокий уровень коморбидных психических расстройств (в основном расстройства личности), низкая доступность лечения в реабилитационных центрах (очереди в бесплатные центры, высокая стоимость лечения в коммерческих клиниках). Заместительная терапия предполагает другие цели лечения, нежели способы, ориентированные на полное воздержание. Допускается, что приемлемой целью лечения может быть смена способа употребления опиоида на менее опасный для состояния здоровья. Известно, что сами по себе опиоидные препараты при приеме в постоянной дозировке малотоксичны – они вызывают только нарушение либидо и запоры. Случаи смерти опиатзависимых связаны в основном с передозировкой наркотика, инфекционными заболеваниями и суицидами. При длительном употреблении опиоидных препаратов «аптечного» происхождения не описано серьезных поражений внутренних органов. Описанные ранее в литературе случаи токсического гломерулонефрита или гепатита относят сейчас к результатам инфекций вирусами гепатита В и С [29].

Фармакологической основой для проведения заместительной терапии является эффект «плато» при употреблении опиоидов. При повышении дозы опиоида эйфорический эффект растет только до определенного уровня, после это дальнейший рост дозы приводит только к седативному эффекту. При проведении заместительной терапии пациенту подбирают дозу, при приеме которой он чувствует себя комфортно.

Показания к заместительной терапии

До настоящего времени у специалистов нет согласия в том, в каких ситуациях показана заместительная терапия. Часть специалистов склонна рекомендовать ее только пациентам с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, другие – всем больным с зависимостью от опиоидов. В большинстве стран приняты следующие показания к заместительной терапии [76]

1. установлен диагноз зависимость от опиоидов;
2. пациент употребляет опиоиды инъекционным путем несколько лет;
3. в анамнезе есть безуспешные попытки (две и более) лечения, ориентированного на воздержание от наркотиков;
4. пациент старше 18 лет.

Эти показания базируются не столько на научных данных, сколько на консенсусе специалистов. Во многих странах врачи имеют право назначить заместительную терапию независимо от сроков употребления наркотиков и попыток лечения. Такой подход реализован в настоящее время в Германии. В официальных методических рекомендациях по назначению заместительной терапии в ФРГ, которые вступили в действие с 1 января 2003 года, указано следующее [62]. «При наличии опиатной зависимости заместительная терапия показана в тех случаях, когда заболевание существует в течение длительного времени, и попытки лечения, направленного на полное воздержание, не принесли успеха, и/или такое лечение не может быть проведено в настоящее время, или если заместительная терапия по сравнению с другими видами лечения предоставляет большие шансы на улучшение состяния пациента». Сведения о регламентации заместительной терапии в странах Западной, Центральной и Восточной Европы, а также США приведена в таблицах 4 и 5.

Таблица 4

Критерии для принятия в программы заместительного лечения метадоном в странах Центральной и Восточной Европы [3, 6, 61]

Таблица. 5

Регламентация заместительной терапии в 17 странах. [43, 76]

При наличии хронического гепатита В или С, а также ВИЧ-инфекции применение заместительной терапии рекомендуется в большинстве методических рекомендаций независимо от сроков употребления наркотика, возраста пациента и наличия попыток лечения. Опиатная зависимость у беременных служит показанием к назначению метадона или бупренорфина на весь срок беременности и на срок до 6 месяцев после родов.

Сроки проведения заместительной терапии

По срокам лечения выделяют краткосрочную заместительную терапию (лечение длится от 1 до 6 месяцев) и долгосрочную заместительную терапию (лечение длится более 6 месяцев). Краткосрочная заместительная терапия предназначена для пациентов, которые ориентированы на полное воздержание, но по каким-то причинам не могут попасть в соответствующую программу лечения. Такая ситуация возникает, если имеется большая очередь в реабилитационный центр, либо если у больного есть соматическое заболевание, требующее стационарного или длительного амбулаторного лечения (туберкулез, сифилис, острый вирусный гепатит). В большинстве современных руководств под заместительной терапией подразумевают именно долгосрочную. Результаты исследований [48] показывают, что после прекращения заместительной терапии большинство пациентов возвращаются к активному употреблению опиатов, кроме того, значительно (в 3-4 раза) повышается их смертность.

Используемые препараты

Метадон является сильнодействующим агонистом опиоидных рецепторов, который отличается от героина фармакокинетикой. При проведении заместительной терапии его назначают обычно внутрь в виде сиропа. Он применяется в виде рацемата (D-,L-метадон) или левовращающего изомера (L-метадон, поламидон), который в 2 раза активнее, чем рацемат [40]. Действие метадона после однократного приема продолжается 24 – 36 часов. Метадон назначается обычно 1 раз в день, начальная суточная доза составляет 20-30 мг, затем ее медленно поднимают до более высокого уровня. Рекомендуется, чтобы больной в начале лечения находился под наблюдением медицинских работников в течение 3-4 часов после приемам метадона. В литературе описаны смертельные исходы от передозировки при ошибочном назначении слишком больших доз метадона пациентам с низкой толерантностью к опиоидам. Большинство пациентов метадоновых программ получают 60-120 мг метадона в сутки, но некоторым необходимы более высокие дозы (если пациент является «быстрым метаболизатором»). Основные результаты заместительной терапии метадоном зависят от его суточной дозы – она не должна быть менее 60 мг (73, 78). При постоянном приеме метадон накапливается в жировой ткани, создавая тем самым депо, и его концентрация в крови колеблется незначительно. Преимуществами метадона по сравнению с другими препаратами для заместительной терапии является низкая стоимость, прием 1 раз в сутки и хорошая переносимость. Побочные действия метадона возникают у 20 % пациентов. Они проявляются потливостью, запорами, уменьшением полового влечения и нарушением концентрации внимания.

Единственное рандомизированное контролируемое испытание метадона по сравнению с плацебо в Европе провели шведские психиатры L.Gunne и L.Gronbladh [30]. В опытной и контрольной группе было по 17 пациентов со стажем парентерального употребления героина от 4 до 8 лет, их возраст составлял на момент начала терапии от 20 до 24 лет. Через 2 года в группе, получавшей метадон, 12 человек имели работу и значительно уменьшили употребление уличных наркотиков, 5 человек продолжали активное употребление. В контрольной группе 12 человек продолжали активное употребление героина, 2 находились в тюрьме и 2 умерло. Данные других рандомизированных контролируемых испытаний, где сравнивались разные дозы метадона между собой или метадон с плацебо, приведены в таблице 6.

Таблица 6

Рандомизированные контролируемые исследования, сравнивающие между собой разные дозы метадона или метадон с плацебо.

Бупренорфин является агонистом-антагонистом опиоидных рецепторов и применяется для лечения наркозависимых с 1978 года [60]. В 2 странах – Франции и Финляндии - бупренорфин применяется чаще, чем метадон. Недостатком бупренорфина является его высокая стоимость. Он является оптимальным препаратом для заместительной терапии у беременных, т.к. реже, чем метадон, вызывает неонатальный абстинентный синдром. При употреблении бупренорфина гораздо меньше риск смертельной передозировки, чем при употреблении метадона, т.к. в больших дозах начинает преобладать антагонистический эффект бупренорфина [19, 47]. Суточная доза бупренорфина составляет от 8 до 32 мг, препарат принимается сублингвально. Несмотря на короткий период полувыведения, препарат можно принимать 1 раз в сутки или даже через день, т.к. он отличается выраженной аффинностью к опиоидным рецепторам и малой скоростью диссоциации лиганд-рецепторного комплекса. Результаты клинических испытаний, где сравнивались разные дозы бупренорфина между собой или бупренорфин с плацебо приведены в таблице 7.

Таблица 7.

Рандомизированные контролируемые исследования, сравнивающие разные дозы бупренорфина (Б) между собой или бупренорфин с плацебо

Героин применяется для заместительной терапии в рутинной практике в Великобритании и Швейцарии, в рамках исследовательских программ – в Германии, Голландии и Испании. Показанием к применению героина как препарата для заместительной терапии является длительный стаж употребления опиатов (более 5 лет), безуспешность всех остальных лечебных мероприятий. Средняя суточная доза героина составляет около 500 мг. [58].

До настоящего времени было проведены 4 рандомизированных контролируемых испытания, где героиновая заместительная терапия сравнивалась с метадоновой. Самое первое из них было проведено в Великобритании [33]. 44 пациента получали лечение инъекционным героином (30–120 мг/сут), 52 человека – метадоном внутрь (10–120 мг/сут). Результаты этого исследования невозможно трактовать однозначно в пользу какого-либо из препаратов. В группе, получавшей героин, наблюдался меньший уровень параллельного употребления «уличных» психоактивных веществ и больший уровень удержания в программе лечения. В группе пациентов, получавших метадон, был выше доля больных, которые полностью воздерживались от употребления любых психоактивных веществ через 1 год. Не было найдено существенных различий между группами по таким показателям, как соматическое состояние, процент устройства пациентов на работу, ситуация с жильем.

T.Perneger с соавт. [59] проследили в течение 6 месяцев ход лечения у 27 пациентов, получавших лечение инъекционным героином (опытная группа) и у 24 пациентов, получавших заместительную терапию метадоном (контрольная группа). Обращает на себя внимание то, что в опытной группе пациенты полностью прекратили сопутствующее употребление бензодиазепинов, а в контрольной бензодиазепины употребляли 33%. Употребление «уличного» героина продолжили 23% пациентов опытной групп и 67% пациентов контрольной. Еще более интересным результатом была более низкая частота передозировок в опытной группе по сравнению с контрольной. По-видимому, это прямо связано с отказом от инъекций бензодиазепинов. Улучшение социального функционирования и психического состояния в опытной группе было более выражено.

В голландском исследовании W.van den Brink c соавт. [77] сравнивалось 3 группы - первая получала монотерапию метадоном 12 месяцев (139 пациентов), вторая - сочетание метадона внутрь и героина 12 месяцев (117 пациентов), третья – монотерапию метадоном в течение 6 месяцев и затем сочетание метадона и героина в течение 6 месяцев (119 пациентов). Суточная доза метадона составляла 50-150 мг, героина – до 1000 мг. Особенность этого исследования состояла в том, что героин назначался путем ингаляций. После периода 12 месяцев контролируемого исследования в течение 6 месяцев проводилось отслеживание катамнеза пациентов всех 3 групп, которое носило характер обсервационного исследования. Пациентам всех трех групп могли выбрать то лечение, которое они считали нужным. При этом группа, получавшая до этого монотерапию метадоном, имела доступ к терапии героином, другие две группы этого доступа не имели. Все пациенты получали также стандартную психосоциальную поддержку. В другом исследовании тех же авторов сравнивались 2 группы пациентов – первая группа получала монотерапию метадоном (98 пациентов), вторая получала сочетание метадона и инъекционного героина (76 пациентов). В обоих исследованиях результаты лечения были лучше в группе пациентов, получавших сочетание героина и метадона.

В настоящее время в Германии проходит мультицентровое рандомизированное контролируемое испытание [41], в котором сравниваются заместительная терапия метадоном и героином, а также различные виды психосоциальной поддержки (case management, образовательные мероприятия). Набор пациентов для участия в исследовании был начал весной 2002 года, отслеживание их состояния будет происходить в течение 2 лет. Критериями участия пациентов в исследовании служат – стаж употребления героина более 5 лет, возраст более 23 лет. Целевыми группами исследования являются героинзависимые пациенты, состояние которых не улучшилось при лечении метадоном, либо пациенты, которые не контактировали с какими-либо программами лечения вообще. Доза метадона составляет в исследовании 40-120 мг/сут (в отдельных случаях до 250 мг/сут), доза героина – до 1000 мг/сут.

До настоящего времени крупнейшим исследованием заместительной терапии героином остается контролируемое испытание без рандомизации, проведенное в Швейцарии под руководство A. Uchtenhagen [67], в котором был отслежен катамнез 1035 пациентов, из которых 800 получали заместительную терапию героином, остальные – морфин или метадон. Оно показало безопасность применения героина – смертность в опытной группе составила около 1% в год. Результаты лечения были лучше в группе пациентов, получавших героин.

Этический анализ героиновой заместительной терапии был дан N.Scherbaum et al. [63]. Авторы отметили 2 основные проблемы в такого рода исследованиях. Первая проблема касается ограничения осознания болезни у героинзависимых и невозможности получения информированного согласия в той форме, в которой его получают у пациентов с соматическими отклонениями. Следует отметить, что эта проблема актуальна и при других психических расстройствах. Вторая проблема – это соотношение ожидаемой пользы и риска для общества и самого пациента. Известно, что общественно-полезные результаты (уменьшение криминального поведения) достигаются во всех программах заместительной терапии, прямая польза для здоровья некоторых пациентов может отсутствовать. Современная врачебная этика предписывает учитывать в первую очередь интересы самого пациента (принцип автономии), и только затем – общества. Смертность пациентов в программах заместительной терапии ниже, чем в других видах лечения, и авторы приходят к выводу об этической обоснованности героиновой заместительной терапии, по крайней мере, для некоторых категорий больных.

Морфин в виде таблеток пролонгированного действия применяется в Австрии. Недостатком применения морфина является трудность обнаружения сопутствующего употребления героина (он метаболизируется в организме в морфин). Применяемые дозы составляют 400–600 мг/сут внутрь.

L-альфа-ацетилметадон (LAAM) - сильнодействующий агонист опиоидных рецепторов, который применялся ранее для заместительной терапии. Длительный период полувыведения позволял принимать препарат 3 раза в неделю. Использование препарата было запрещено, после того, как был обнаружен его аритмогенный эффект (удлинение интервала P-Q и провокация опасных желудочковых аритмий).

Дигидрокодеин и кодеин применялись до введения метадоновых программ в Австрии и Германии. Недостатком этих препаратов является короткий период действия и больший эйфоризирующий эффект, чем у метадона. В настоящее время они имеют весьма ограниченное применение в указанных выше странах. Контролируемые испытания их эффективности при проведении заместительной терапии проведены не были.

Основные результаты заместительной терапии. Ее недостатки и риски.

К положительным результатам заместительной терапии для общества следует отнести

1. значительное уменьшение криминальной активности больного, т.к. нет необходимости добывать деньги на наркотики [49];
2. снижение риска распространения гемоконтактных инфекций на общую популяцию – гепатитов В и С, ВИЧ-инфекции, т.к. пациент сокращает частоту инъекций или полностью отказывается от них [49];
3. уменьшение промискуитета и проституции среди наркозависимых женщин.

Положительные результаты для пациента определяются следующими составляющими:

• нормализацией жизненного стиля и улучшением социального функционирования [26, 74].
• возможностью проведения этиотропной химиотерапии ВИЧ, гепатитов В и С [28, 29].
• большей доступностью для психотерапевтического вмешательства
• снижением смертности от передозировки наркотиков [15]
• отказом от инъекций «уличных» наркотиков или уменьшением частоты инъекций
• Улучшением состояния физического и психического здоровья [26, 74]
• Уменьшаем риск инфицирования ВИЧ и гепатитами [27]
• Дистанцированием от микросоциума наркопотребителей

Предикторами неудач заместительной терапии являются начало злоупотребления опиатами в подростковом возрасте, полинаркомания, высокий уровень криминальной активности [11].

Следует отметить, что уменьшение сопутствующего употребления уличных наркотиков происходит не сразу, а спустя несколько недель или даже месяцев, поскольку для изменения поведенческих паттернов необходимо некоторое время. Многие больные продолжают прием психоактивных веществ, не относящихся к опиоидам – каннабиса, бензодиазепинов, алкоголя, кокаина, амфетаминов. Причинами такого поведения могут быть недостаточная суточная доза метадона, наличие сопутствующих психических расстройств, отсутствие психотерапевтической помощи и должного контроля за состоянием больного. Необходимо регулярно и неожиданно для больного производить токсикологический анализ мочи на предмет употребления «уличных» наркотиков и несанкционированного врачом употребления психотропных препаратов (в основном бензодиазепинов). Если больной повторно нарушает правила прохождения лечения, то его могут исключить из программы.

J.Goelz [28] изучил сопутствующее употребление психоактивных больными метадоновой программы в Берлине. Он установил, что в начале заместительной терапии пациенты употребляют чаще героин и кокаин, что связано с сохраняющимися социальными связями со средой наркопотребителей. В дальнейшем на первый план выходят алкоголь и бензодиазепины, что является более опасным с точки зрения соматического здоровья и передозировки. В случае формирования полинаркомании и постоянного сопутствующего приема алкоголя и/или бензодиазепинов в стационарных условиях проводят т.н. частичную детоксификацию. Ее суть состоит в том, что дозу метадона не меняют (иногда увеличивают), а остальные препараты отменяют. При этом у опиатзависимого больного развивается синдром отмены алкоголя или бензодиазепинов, который требует психофармакологического лечения. В целом удерживаемость больных на программах с пероральным приемом метадона составляет около 75% в течение 1 года. Другим недостатком поддерживающей терапии является утечка части препаратов на черный рынок.

J.Goelz следующим образом описывает благоприятный вариант течения заместительной терапии опиатзависимых. На первом году лечения осуществляется терапия коморбидных соматических и психических заболеваний. Важно, чтобы пациент прекратил контакты с наркозависимым супругом/супругой (партнером), если тот продолжает употребление нелегальных наркотиков. Пациент должен научиться структурировать время и самостоятельно справляться с бытовыми обязанностями. В конце первого года необходимо решить вопрос о возможности профессиональной реинтеграции больного, и какие шаги должны быть для этого предприняты. Во время второго года терапии пациент сталкивается с проблемами на работе. Это время обучения социальному взаимодействию с людьми, которые не употребляют наркотики. Часто возникает дискомфорт, связанный с неумением проводить свободное время. На третьем году у пациента часто появляется постоянный партнер, становятся более актуальными сексуальные нарушения. На четвертом году, если произошла стабилизация в профессиональной и личной жизни, часто возникает экзистенциальный кризис. В последующие годы возникают новые интересы, стабилизируется самооценка, возникает желание жить без метадона. В настоящее время не существует согласия в том, следует ли в таких случаях отменять метадон. Большинство специалистов считают, что риск возврата к употреблению нелегальных наркотиков слишком высок, и терапию следует продолжать неограниченно длительное время.

При неблагоприятном варианте течения пациент продолжает употребление психоактивных веществ, часто комбинируя различные их классы, не предпринимает никаких усилий по поиску работы и интеграции в социальную жизнь. Такое течение часто встречается у пациентов с расстройствами личности - антисоциальным и эмоционально неустойчивым. Смертельные передозировки встречаются у больных в программе заместительной терапии при сопутствующем употреблении бензодиазепинов и алкоголя. Их профилактикой является регулярное проведение токсикологического анализа мочи.

Сравнение различных препаратов между собой.

Уровень удержания в программе и сопутствующее употребление психоактивных веществ.

Наибольшее число научных работ, касающихся заместительной терапии, было проведено в США. Самыми крупными исследовательскими проектами были «The Drug Abuse Reporting Programme Studies» (DARP, катамнез отслежен на протяжении 12 лет у 44.000 пациентов); «The Treatment Outcome Perspective Study» (TOPS), «The Methadone Research Project». Большое исследование «National Treatment Outcome Research Study» (NTORS) было проведено в Великобритании. Оно отследило течение заболевания у 1075 пациентов стационарных и амбулаторных наркологических учреждений в течение 5 лет. В этих исследованиях длительное время отслеживались когорты наркозависимых, получавших заместительную терапию.

Наиболее важными результатами исследований были:

1. уменьшалось употребление «уличных» опиатов, рискованное инъекционное поведение и уровень преступности;
2. различные по организации программы заместительной терапии показали разную эффективность. Определяющими ее факторами были – суточная доза метадона, контроль за употреблением пациентами «уличных» наркотиков, доступность различных наркотиков на черном рынке.

В 2002 году был опубликован метаанализ 13 рандомизированных контролируемых исследований заместительной терапии, где были изучены данные 1944 пациентов [20]. Исследуемыми показателями были уровень удержания пациентов в программе и параллельное употребление «уличных» опиатов. В этом отношении высокие дозы метадона (более 50 мг/сут) более эффективны, чем низкие (менее 50 мг/сут) и практически равны по эффективности высоким дозам бупренорфина (более 8 мг/сут). Интересно, что уровень удержания пациентов в программе лечения выше в обсервационных исследованиях, чем в рандомизированных контролируемых испытаниях. По-видимому, это связано с более «либеральным» отношением к пациентам в обычной медицинской практике, чем при проведении научных исследований. Основные результаты рандомизированных контролируемых испытаний, где сравнивалась между собой эффективность метадона, бупренорфина и LAAM отражены в таблице 8.

Таблица 8

Рандомизированные контролируемые исследования, сравнивающие между собой метадон, бупренорфин и LAAM

Результаты лонгитудинальных исследований заместительной терапии без контрольной группы отображены в таблицах 9 и 10.

Таблица 9

Уровень удержания пациента в исследованиях заместительной терапии без контрольной группы

Таблица 10

Употребление героина в исследованиях заместительной терапии без наличия контрольной группы

Отличия в результатах разных исследований могут быть обусловлены:

• гетерогенностью пациентов (стаж употребления наркотика, социальный статус, сопутствующие психические и соматические заболевания);
• наличием сопутствующих психосоциальных интервенций (психотерапия и социальная помощь), которые плохо поддаются какой-либо стандартизации;
• разными условиями исключения больных из программы лечения (более или менее строгие требования к больным в отношении употребления нелегальных ПАВ);
• Разной стоимостью и доступностью психоактивных веществ на «черном рынке»

Сравнение разных исследований затрудняет то, что сбор данных о сопутствующем злоупотреблении психоактивными веществами производиться разными способами – варьирует частота токсикологических анализов мочи, часто применяются опросники, в ответах на которые пациенты занижают частоту приема психоактивных веществ.

Экономическая эффективность

Департамент служб по лечению наркотической зависимости и NIDA (Национальный институт наркотической зависимости в США) следующим образом оценили в 1991 году уровень годовых расходов в на одного опиатзависимого в Нью-Йорке: нахождение в исправительно-трудовом учреждении – 43 000 $, в реабилитационном центре – 11 000 $, и в программе заместительной терапии метадоном - $2 400. Аналогичные данные по европейским странам отсутствуют, однако стоимость метадона в настоящее чрезвычайно низка и составляет около 100 долларов в год на одного пациента. Если учитывать при этом предотвращенные случаи ВИЧ-инфекции, то экономические преимущества заместительной терапии станут очевидными.

Формы организации заместительной терапии.

Психотерапия и социальная помощь.

По наличию или отсутствию жесткой регламентации поведения больного различают программы с низким и высоким порогом. Программы с высоким порогом предполагают жесткую регламентацию поведения больного и исключение его из программы при нарушении предписанных правил. Цель такой программы – добиться отказа от употребления нелегальных ПАВ, социальной и профессиональной реабилитации пациентов. Психотерапия и социальная помощь является в таких программах обязательной. Программы с низким порогом предназначены не столько для лечения пациентов, сколько для уменьшения вреда, который они могут причинить обществу. В этих программах достаточно мягкие правила и основной целью является снижение уровня криминального поведения больных и снижение смертности среди них. Во многих странах пациенты вносятся в единую национальную базу данных для того, чтобы предотвратить получение метадона у нескольких врачей сразу.

Заместительная терапия врачами общей практики проводится в США, Австрии, Германии, Ирландии, Люксембурге, Франции. Она имеет определенные преимущества: не скапливается много пациентов в одном лечебном центре, кроме этого возможно квалифицированное лечение инфекционных заболеваний. Недостатком является слабое распознавание и лечение сопутствующих психических расстройств, более слабый контроль за пациентами [78], а также сложность кооперации со службами психосоциальной помощи. Исследование O’Connor et al. [55] показало, что результаты лечения в специализированных центрах и у врача общей практики не имеют кардинальных отличий.

Заместительная терапия в специальных лечебных центрах по типу дневного стационара или поликлиники проводится в Греции, Финляндии, Норвегии, Швеции, Дании, Италии, Нидерландах, Португалии, Испании. Такая форма лечения обеспечивает мульдисциплинарность оказания помощи и является оптимальной формой ее оказания, однако стоимость ее довольно высока. Кроме этого недостатком является удаленность от места жительства больных, т.к. количество таких центров ограниченно. По-видимому, в будущем такие центры будут использоваться для оказания помощи наиболее «проблемным» пациентам.

«Смешанная» модель проведения заместительной терапии принята в Бельгии, Франции и Великобритании. Там пациенты примерно поровну распределены между врачами общей практики и специализированными поликлиниками.

Заместительная терапия в тюрьме предназначена для уменьшения риска инфицирования ВИЧ и гепатитами, т .е. является в чистом виде программой снижения вреда. Она проводится во многих европейских странах (Германия, Швейцария, Голландия, Австрия, Дания, Франция, Люксембург, Нидерланды, Португалия, Испания), однако далеко не во всех тюрьмах этих стран, где отбывают наказание наркозависимые. Например, в Германии оно проводится только в 6 из 16 федеральных земель.

Обычно первые 6 месяцев пациент должен ежедневно являться к врачу или в аптеку за суточной дозой метадона. Если больной не употребляет параллельно психоактивных веществ, регулярно является на прием, то он может быть переведен на выдачу недельной дозы метадона. Если параллельное употребление психоактивных веществ создает угрозу жизни и здоровью пациента, то пациента исключают из программы заместительной терапии. Наиболее опасным является параллельное употребление бензодиазепинов, алкоголя и героина, особенно их сочетаний. Сопутствующее употребление каннабиса не представляет угрозу для жизни и соматического состояния, однако, может препятствовать проведению психотерапии.

Ранее психосоциальные интервенции рассматривали как обязательную часть программы заместительной терапии, независимо от желания клиента участвовать в них. В исследовании McLellan et al. [53] показано, что пациенты, которым проводилась психотерапия и заместительная терапия одновременно, достигли лучших результатов, чем те, кто получал лечение метадоном без психотерапии. В настоящее время не существует единого общепринятого стандарта оказания психосоциальной помощи пациентам в программах заместительной терапии. Они могут проводиться в форме психоэдукативных мероприятий, групповой психодинамической психотерапии, case management. В исследовании Shaffer et al. [65] показана одинаковая эффективность хатха-йоги и групповой психодинамической терапии как методов сопутствующей интервенции для больных в программе заместительной терапии.

Важным фактором является личное отношение сотрудников учреждения к идее длительного заместительной терапии. Исследования Caplehorn et al. [14, 16] показало, что в программах, где сотрудники считали единственной приемлемой целью полное воздержание, уровень удержания больных был ниже, чем в программах, где сотрудники положительно относились к длительному проведению заместительной терапии.

В некоторых странах (Нидерланды, Италия, в США – Бостон) для выдачи метадона используют мобильные пункты – автобусы. Это помогает привлечь в программу лечения «труднодоступные» популяции наркозависимых – этнических меньшинств, женщин секс-бизнеса, лиц без определенного места жительства.

Различная регламентация программ заместительной терапии в европейских странах определяют отличия в уровне охваченности пациентов с опиоидной зависимостью этим видом лечения (таблица 11). Наивысшим охватом опиатзависимых отличаются Германия и Испания, самым низким – Финляндия, Норвегия и Великобритания. Во Франции и Финляндии основным препаратов для проведения заместительной терапии является бупренорфин, во всех остальных странах – метадон.

Таблица 11

Уровень охвата опиатзависимых заместительной терапией в странах ЕС и Норвегии [65]

Заместительная терапия не устраняет зависимость, а только переводит прием опиоида в менее опасную форму. Из клинических исследований известно, что уровень удержания больных в программах заместительной терапии выше, чем в программах лечения, которые ориентированы на полное воздержание. Недостатком программ заместительной терапии является возможная «утечка» метадона на черный рынок. Это происходит, если больным выдают большое количество метадона для приема в домашних условиях, и они продают его другим наркозависимым. Появление метадона на черном рынке косвенно свидетельствует о том, что существует популяция больных, которые нуждаются в заместительной терапии, но по каким-то причинам не получают ее. С клинической точки зрения, наиболее опасным для больного, находящегося в программе заместительной терапии, является сопутствующее употребление психоактивных веществ. Его причины были указаны выше.

Сопротивление заместительной терапии в странах Восточной Европы.

Система помощи наркологическим больным в СССР была рассчитана в основном на пациентов с алкогольной зависимостью. Бурный рост употребления опиатов застал врасплох наркологические учреждения. Были сделаны попытки адаптировать уже существующую систему лечения к больным с героиновой зависимостью, которые, по нашему мнению, потерпели неудачу, так как принципиально ничего не меняли в старых подходах к лечению.

Для многих специалистов основной целью лечения опиатзависимых больных является полное воздержание (т.н. абстинентная парадигма), другие же цели являются для них неприемлемыми. По-видимому, в этом случае имеет место автоматический перенос критериев успеха при лечении алкогольной зависимости (полное воздержание) на героиновую. При этом не учитывается, что основной целью лечения любого заболевания является продление жизни пациента, улучшение его психического и физического состояния. По удачному выражению швейцарского врача D.Meili, «полное воздержание может быть одним из побочных продуктов успешного лечения».

Первичная профилактика употребления наркотиков, не всегда проводимая в адекватных формах невольно способствовала стигматизации наркозависимых, которую можно сравнить со стигматизацией психически больных в средние века.

Оппозиция по отношению к заместительной терапии наблюдается среди врачей, психологов, религиозных организаций, сотрудников правоохранительных органов, гораздо реже среди самих больных и их родственников. Сходные процессы происходят и в других европейских странах, где заместительная терапия применяется недавно [31]. Основные лоббирующие и противодействующие группы указаны в таблицы 12 и 13. Интересно, что при других хронических психических заболеваниях (шизофрения, аффективные расстройства) пациентам требуется длительное лечение психотропными препаратами, которое часто вызывает побочные явления. Необходимость такого лечения не вызывает сомнений у психиатров и не провоцирует сейчас большого сопротивления со стороны общественности. Побочные действия метадона гораздо менее выражены, чем у типичных нейролептиков, препаратов лития и трициклических антидепрессантов. Тем более удивительно, что оппозиция к заместительной терапии имеет такой стойкий характер именно со стороны профессионалов. Эта ситуация напоминает отношение многих западноевропейских психиатров к терапии нейролептиками в пятидесятые годы, когда считалось, что “настоящее” лечение шизофрении – это психотерапия, а нейролептики только подавляют симптомы. В России негативные мнения о заместительной терапии высказывают представители религиозных организаций, врачи, сотрудники научно-медицинских учреждений, в некоторых случаях – сотрудники общественных организаций.

Таблица 12

Сторонники заместительной терапии

Таблица 13

Противники заместительной терапии.

B&H – Босния и Герцеговина, BUL – Болгария , CRO – Хорватия, CYP - Кипр, GRE - Греция, HUN - Венгрия, POL - Польша, SLK – Словакия, TUR - Турция.

К сожалению, следует отметить, что информация, распространяемая о поддерживающей терапии в СМИ и некоторых профессиональных изданиях, нередко отличается тенденциозностью. Результатом является то, что в глазах общественности поддерживающая терапия смешивается с легализацией наркотиков. Другое ошибочное мнение, которое часто встречается – это то, что метадоновая зависимость более тяжелая, чем героиновая. Следует учесть, что синдром отмены метадона длиться в 2-3 раза дольше, чем синдром отмены героина. Однако само по себе применение метадона не создает никакой новой зависимости, т.к. он относится к тому же классу психоактивных веществ, что и героин.

Таким образом, заместительную терапию нельзя рассматривать как просто прописывание больному опиоида. Она должна рассматриваться как часть комплексной программы помощи наркозависимому больному и сочетаться в большинстве случаев с психотерапией и социальной реабилитацией, а также с лечением соматических заболеваний. Если пациент длительное время социально стабилен, то можно начать постепенную отмену метадона одновременно с проведением интенсивных психотерапевтических мероприятий. Однако этот вопрос является дискуссионным, т.к. большинство больных после отмены метадона все же возобновляет употребление наркотиков.

Заместительная терапия приводит к увеличению ожидаемой продолжительности жизни и улучшению качества жизни. Таким образом, этот вид лечения является научно обоснованным и этически оправданным методом оказания помощи больным с опиатной зависимостью.

Из стран бывшего СССР заместительная терапия применяется в Литве, Латвии, Эстонии, Киргизии, Украине. Пилотный проект предполагается осуществить в Белоруссии, получившей на это юридическое разрешение. Учитывая бурный рост числа пациентов с опиоидной зависимостью, тяжесть медико-социальных последствий этого заболевания, необходимо проведение пилотных проектов по изучению эффективности заместительной терапии в странах СНГ.

(Благодарности: за предоставленные материалы и ценные советы автор благодарит зав. кафедрой психиатрии БелМАПО, профессора Р.А.Евсегнеева; главного нарколога Министерства здравоохранения Литвы, доцента Эмилиса Субату; профессора отдела клинической психиатрии Высшей медицинской школы Ганновера Удо Шнайдера и врача общей практики в г. Ганновере Конрада Цимандера).

Литература

1. Бахтияров В.А. К вопросу о наркомании. Свердловск, 1936.
2. Должанская Н.А., Егоров В.Ф. Харькова Н.В. Метадоновая терапия: обоснование применения история внедрения, оценка эффективности. // Вопросы наркологии. – 1992. - № 2 – c.4-13
3. Приказ № 702 Министерства здравоохранения Литовской республики от 22 декабря 1997 г.
4. Сиволап Ю.П., Савченков В.А. Клиническое применение агонистов опиатов для лечения опийной наркомании // Ж. неврол. и психиатрии. 2000. - № 6. - С.66-70.
5. Сиволап Ю.П., Савченков В.А. Метадон: фармакология и клиническое применение. // Вопр. наркол. – 1999. - № 4. - c.57-66.
6. Субата Э. Заместительное лечение метадоном. Каунас: “Vitae litera”
7. Ahmadi J. Buprenorphine Maintenance Treatment for Iranian Patients With Opioid Dependency. // Addict Disord Their Treatment. – 2002.- Vol. 1. - P. 25–27.
8. Bale R.N., Van Stone W.W., Kuldau J.M., Engelsing T.M., Elashoff R.M., Zarcone V.P. Therapeutic communities vs methadone maintenance. A prospective controlled study of narcotic addiction treatment: design and one-year follow-up. // Arch Gen Psychiatry. – 1980. – P. 179-93.
9. Ball J. C., Ross A. The effectiveness of methadone maintenance treatment. Springer, 1991.
10. Barnett P.G. The cost-effectiveness of methadone maintenance as a health care intervention. // Addiction. – 1999. – Vol. 94. - P. 479-88.
11. Bertschy, G. et. al. Methadone maintenance treatment: An update. // European Archives of Psychiatry & Clinical Neuroscience. – 1995. - Vol. 245. – P. 114-124.
12. Bleuler E. Lehrbuch der Psychiatrie. Berlin: Springer, 2. Auflage, 1918.
13. Bleuler E. Lehrbuch der Psychiatrie. Berlin: Springer, 6. Auflage, 1937.
14. Caplehorn JR, McNeil DR, Kleinbaum DG. Clinic policy and retention in methadone maintenance. // Int J Addict. – 1993. - Vol. 28, №1. - P. 73-89.
15. Caplehorn J.R., Dalton M.S., Haldar F., Petrenas A.M., Nisbet J.G. Methadone maintenance and addicts' risk of fatal heroin overdose. // Subst Use Misuse. – 1996. - Vol. 31. - P. 177-96.
16. Caplehorn J.R., Irwig L., Saunders J.B. Physicians' attitudes and retention of patients in their methadone maintenance programs. // Substance Use and Misuse. - 1996
17. Condelli W.S. Strategies for increasing retention in methadone programs. J Psychoactive Drugs. – 1999. - Vol. 25, № 2.- P. 143-147.
18. Dole V.P., Nyswander, M.E. Addiction - A Metabolic Disease. // Arch Intern Med. 1967. - Vol. 120, № 1.- P. 19-24.
19. Empfehlungen zur Anwendung von Buprenorphin in der Substitutionsbehandlung opiatabhangiger Patienten in der Schweiz, Oesterreich und Deutschland. // Suchtmedizin in Forschung und Praxis. –2000. - Vol 2, N. 1. – P. 43 – 53.
20. Farre M., Mas A., Torrens M., Moreno V., Cami J. Retention rate and illicit opioid use during methadone maintenance interventions: a meta-analysis. // Drug and Alcohol Dependence. – 2002. - Vol.65. – P. 283–290.
21. Fiellin DA, O'Connor PG, Chawarski M, Pakes JP, Pantalon MV, Schottenfeld RS. Methadone maintenance in primary care: a randomized controlled trial. // JAMA 2001. – Vol. 286, № 14. – P. 1724-31.
22. Finnegan L. Perinatal morbidity and mortality in substance using families: effects and intervention strategies. // Bull Narc. – 1994. – Vol. 46, № 1. - P. 19-43.
23. Fischer G, Gombas W., Eder H., Jagsch R., Stuehlinger G., Aschauer H.N., Kasper S. Vergleichsuntersuchung von Buprenorphin und Methadon im Rahmen der Erhaltungstherapie Opiatkranker. // Nervenarzt. – 1999. - Vol. 70. – P. 795–802.
24. Fischer G, Jagsch R, Eder H, Gombas W, Etzersdorfer P, Schmidl-Mohl K, Schatten C, Weninger M, Aschauer HN. Comparison of methadone and slow-release morphine maintenance in pregnant addicts. // Addiction. – 1999. - Vol 94, № 2. – P. 231-239.
25. Fisher DG, Anglin MD Survival analysis in drug program evaluation. Part I. Overall program effectiveness. // Int J Addict. - 1987.- Vol. 22, № 2.- P. 115-34.
26. Giacomuzzi S.M., Riemer Y, Kemmler G., Ertl M., Richter R., Roessler H., Hinterhuber H. Subjektives Wohlbefinden und somatische Merkmale bei Methadonsubstitution. // Fortschritte der Medizin 2001. - Vol. 119. - P. 103 – 108.
27. Gibson D.R., Flynn N.M., McCarthy J.J. Effectiveness of methadone treatment in reducing HIV risk behavior and HIV seroconversion among injecting drug users. // AIDS. – 1999. – Vol. 13. – P. 1807 –1818.
28. Goelz J. Der drogenabhaengige Patient. Urban & Fischer, 1999.
29. Goelz J. Moderne Suchtmedizin. Thieme, 1999.
30. Gunne L-M, Gronbladh L. The Swedish methadone maintenance program: a controlled study. // Drug Alcohol Depend. – 1981. – Vol. 7. – P. 249–56.
31. Habrat B. Difficulties encountered in Central and Eastern European countries in accepting methadone substitution. - P. 107 – 119. // Development and improvement of substitution programmes. Seminar, Strasbourg, October 2001.
32. Halliday R. Management of the Narcotic addict. // British Columbia Medical Journal. – 1963. - P. 412-414.
33. Hartnoll R.L., Mitcheson M.C., Battersby A., Brown G., Ellis M., Fleming P., Hedley N. Evaluation of heroin maintenance in controlled trial. // Arch Gen Psychiatry. – 1980. - Vol. 37 - P. 877-884.
34. Johnson, R.E., Chutuape, M.A., Strain, E.C., Walsh, S.L., Stitzer, M.L., Bigelow, G.E. A comparison of levomethadyl acetate, buprenorphine, and methadobe for opioid dependence. // N Engl J Med. – 2000.- Vol. 343. – P. 1290-1297.
35. Johnson, R.E., Eissenberg, T., Stitzer, M.L., Strain, E.C., Liebson, I.A., Bigelow, G.E. Buprenorphine treatment of opioid dependence: clinical trial of daily versus alternate-day dosing. // Drug Alcohol Depend. – 1995. - Vol. 40, 27–35.
36. Johnson, R.E., Jaffe, J.H., Fudala, P.J. A controlled trial of buprenorphine treatment for opioid dependence. // JAMA. – 1992. - Vol. 267. – P. 2750–2755.
37. Kakko J, Svanborg KD, Kreek MJ, Heilig M. 1-year retention and social function after buprenorphine-assisted relapse prevention treatment for heroin dependence in Sweden: a randomised, placebo-controlled trial. // Lancet. - 2003. - Vol 36 - P. 662-668.
38. Kang S.Y., De Leon. Correlates of drug injection behavior among methadobe outpatients. Am J Drug Alcohol Abuse. – 1993. – Vol. 19. – P. 107-118.
39. Kosten, T.R., Schottenfeld, R., Ziedonis, D., Falcioni, J., Buprenorphine versus methadone maintenance for opioid dependence. // J. Nerv. Ment. Dis. – 1993. - Vol. 181. – P. 358–364.
40. Krausz M., Raschke P., Naber D. Substitution von Heroinabhangigen mit Methadon. // Internist. – 1999. - Vol. 40. – P. 645–650.
41. Krausz, M., Naber, D., Raschke, P., Flenker, U. Heroin als Medikament. // Deutsches Aerzteblatt. - 2002. - Vol. 99. - P. 26
42. Krook, A. L., Brors O., Dahlberg J., Grouff K., Magnus P., Roysamb E.,Waal H. A placebo-controlled study of high dose buprenorphine in opiate dependents waiting for medication-assisted rehabilitation in Oslo, Norway. // Addiction. 2002. – P. 533-542.
43. Legal aspects of substitution treatment. An insight into nine EU countries. EMCDDA, 2003.
44. Lehman F., Lauzon P., Amsel R. Methadone maintenance: predictors of outcome in a canadian milieu. // J Subst Abuse Treat. – 1993. – Vol. 10.- P. 85-89.
45. Ling, W., Charuvastra, C., Collins, J.F., Batki, S., Brown, L.S. Jr., Kintaudi, P., et al. Buprenorphine maintenance treatment of opiate dependence: a multicenter, randomized clinical trial. // Addiction. – 1998. - Vol. 93. - P. 475–486.
46. Ling, W., Wesson, D.R., Charuvastra, C., Klett, C.J. A controlled trial comparing buprenorphine and methadone maintenance in opioid dependence. // Arch. Gen. Psychiat. – 1996. - Vol. 53. – P. 401–407.
47. Lintzeris N., Clark N., Muhleisen P., Ritter A., Ali R, Bell J, Gowing L, Hawkin L, Henry Edwards S., Mattick R. P, Monheit B., Newton I., Quigley A., Whicker S., White J. National Clinical Guidelines and Procedures for the use of Buprenorphine in the Treatment of Heroin Dependence. Department of Health and Aged Care, 2001.
48. Magura S., Rosenblum A. Leaving methadone treatment: lessons learned, lessons forgotten, lessons ignored. // Mount Sinai Journal of Medicine. – 2001. - Vol. 68, №1. – P. 62-74.
49. Marsch L. A. The efficacy of methadone maintenance interventions in reducing illicit opiate use, HIV risk behavior and criminality: a meta-analysis. // Addiction. – 1998. – Vol. 93, № 4. – P. 515-532.
50. Mattick R.P., Ali R., White J.M., O’Brien S., Wolk S., Danz C. Buprenorphine versus methadone maintenance therapy: a randomized double-blind trial with 405 opioid-dependent patients. // Addiction. - 2003, 441–452.
51. McElrath K. Review of Research on Substitute Prescribing for Opiate Dependence and Implications for Northern Ireland., 2003. Unpublished report.
52. McGlothlin W.H., Anglin M.D. Shutting off methadone. Costs and benefits.Arch Gen Psychiatry. 1981 Aug;38(8):885-92.
53. McLellan, A.T., Arndt, I.O., Metzger, D.S., Woody, G.E., O’Brien, C.P. The effects of psychosocial services in substance abuse treatment. // JAMA. – 1993. - Vol. 269. – P. 1953–1959.
54. Newman R.G., Whitehill W.B. Double-blind comparison of methadone and placebo maintenance treatments of narcotic addicts in Hong Kong. // Lancet. 1979. – P. 485–488.
55. O'Connor PG, Oliveto AH, Shi JM, Triffleman EG, Carroll KM, Kosten TR, Rounsaville BJ, Pakes JA, Schottenfeld RS. A randomized trial of buprenorphine maintenance for heroin dependence in a primary care clinic for substance users versus a methadone clinic. // Am J Med. – 1998. – Vol. 105. – P. 100-105.
56. Pani PP, Maremmani I, Pirastu R, Tagliamonte A, Gessa GL. Buprenorphine: a controlled clinical trial in the treatment of opioid dependence. // Drug Alcohol Depend. - 2000. - Vol. 60. - P. 39-50.
57. Paulus I, Halliday R. Rehabilitation and the Narcotic Addict: Results of a comparative methadone withdrawal program. // Canadian Medical Association Journal. – 1967. – Vol. 96. – P. 655-659.
58. Perneger T.V., Mino A.,Giner F., Broers B. Patterns of opiate use in a heroin maintenance programme. // Psychopharmacology - 2000. - Vol. 152. – P. 7–13.
59. Pernerger, T.V., Giner, F.S., del Rio, M., Mino, A., Randomized trial of heroin maintenance programme for addicts who fail in conventional drug treatments. // Br. Med. J. – 1998. – Vol. 317. – P. 13–18.
60. Petitjean, S., Stohler R., Deglon J.J., Levoti S., Waldvogel D., Uehlinger C., Ladewig D. Double-blind randomized trial of buprenorphine and methadone in opiate dependence. // Drug and Alcohol Dependence. – 2001. - Vol. 62. – P. 97-104.
61. Report on the drug situation in the candidate CEECs. Luxembourg: Office for Official Publications of the European Communities, 2002.
62. Richtlinien der Bundesarztekammer zur Durchfuhrung der substitutionsgestutzten Behandlung Opiatabhangiger. // Deutsches Aerzteblatt. – 2002. - Vol. 99, № 21. – A1458 - A1451.
63. Scherbaum N , Beckmann J. P., Klein S, Rehm J.Medizinethische Aspekte der arztlichen Heroinverschreibung. // Nervenarzt. – 2001. - Vol. 72. – P. 717–722.
64. Schottenfeld, R.S., Pakes, J.R., Oliveto, A., Ziedonis, D., Kosten, T.R. Buprenorphine vs methadone maintenance treatment for concurrent opioid dependence and cocaine abuse. // Archs. Gen. Psychiat. - 1997. - Vol. 54. – P. 713–720.
65. Shaffer H.J., LaSalvia T.A., Stein J.P. Comparing Hatha yoga with dynamic group psychotherapy for enhancing methadone maintenance treatment: a randomized clinical trial. Altern Ther Health Med. – 1997. - Vol. 3. - P. 57-66.
66. Solberg U., Burkhart G., Nilson M. An overview of opiate substitution treatment in the European Union and Norway. // International Journal of Drug Policy. – 2002. - Vol. 13. –P. 477- 484.
67. Steffen Th., Uchtenhagen A., Gutzwiller F., Dobler-Mikola A., Blattler R.,PROVE Team. Die heroingestutzte Behandlung von Opiatabhangigen. // Internist. – 1999. - Vol. 40. - P. 651–656.
68. Strain, E.C., Bigelow, G.E., Liebson, I.A., Stitzer, M.L. Moderate- vs high-dose methadone in the treatment of opioid dependence. // JAMA. – 1999. - Vol. 281. - P. 1000–1005.
69. Strain, E.C., Stitzer, M.L., Liebson, I.A., Bigelow, G.E. Comparison of buprenorphine and methadone in the treatment of opioid dependence. Am J Psychiat. – 1994. - Vol. 151. - P. 1025–1030.
70. Strain, E.C., Stitzer, M.L., Liebson, I.A., Bigelow, G.E. Dose-response effects of methadone in the treatment of opioid dependence. // Ann. Intern. Med. – 1993. - Vol. 119. – P. 23–27.
71. Strain, E.C., Stitzer, M.L., Liebson, I.A., Bigelow, G.E.Buprenorphine versus methadone in the treatment of opioid dependence: self-reports, urinalysis, and addiction severity index. J. Clin. Psychopharmacol. – 1996.- Vol.16. –P. 58–67.
72. Strain, E.C., Stitzer, M.L., Liebson, I.A., Bigelow, G.E.. Buprenorphine versus methadone in the treatment of opioid-dependent cocaine users. // Psychopharmacology. – 1994. - Vol.116. – P. 401–406.
73. Strain, E.C., Stitzer, M.L., Liebson, I.A., Bigelow, G.E.. Methadone dose and treatment outcome. // Drug Alcohol. Depend. – 1993. - Vol. 33. –P. 105–117.
74. Torrens M, San L, Martinez A, Castillo C, Domingo-Salvany A, Alonso J. Use of the Nottingham Health Profile for measuring health status of patients in methadone maintenance treatment. // Addiction. – 1997. - Vol. 92, № 6. - P. 707-16.
75. Ullmann R. Geschichte der ärztlichen Verordnung von Opioiden an Abhaengige. // Suchttherapie 2001. - №2. - P. 20-27.
76. van Beusekom I., Iguchi M.Y. A review of recent advances in knowledge about methadone maintenance treatment. RAND Europe, 2001
77. Van den Brink W; Hendriks VM; Van Ree JM. Artzliche Verschreibung von Heroin an chronische, therapieresistente Methadonpatienten in den Niederlanden. // Suchttherapie. 2000, Vol. 1. P. 71-82.
78. Ward J., Hall W., Mattick R. P. Role of maintenance treatment in opioid dependence. // Lancet. 1999. - Vol. 353. - P.221–26.