Изучение клинических закономерностей течения алкоголизма и наркомании, а также эффективное лечение данных заболеваний можно отнести к основным проблемам современной психиатрии и наркологии. Известно, что становление и формирование данных заболеваний характеризуется развитием трех основных синдромов: психической зависимости, физической зависимости и толерантности. Основной задачей терапии является купирование этих проявлений…

Принципы фармакотерапии наркомании

• Этапы лечебного процесса
  • Дезинтоксикация
• Методы симптоматической дезинтоксикационной фармакотерапии
  • Витаминотерапия, применение средств ноотропного ряда, другие методы дезинтоксикации
  • Применение анальгетиков
  • Применение психотропных средств
• Методы специфической, патогенетической фармакотерапии (дезинтоксикация)
  • Клофелин
  • Хлорметиазол (геминеврин, декстраневрин)
  • Нейропептиды
  • Тиаприд (тиапридал)
• Агонисты, антагонисты опиатов
  • Бупренорфин
  • Налоксона гидрохлорид
  • Бромокриптин (парлодел)
  • Милдранат
  • Флувоксамин
  • Заместительная терапия
  • Перспективные методы дезинтоксикации
• Противорецидивная поддерживающая фармакотерапия
  • Налтрексона гидрохлорид
  • Бромокриптин (парлодел)
  • Другие психотропные средства
  • Ноотропы и соли лития
  • Нейролептики, антидепрессанты, транквилизаторы
  • Метадон

Этапы лечебного процесса

Процесс терапии наркомании и алкоголизма можно условно разделить на 4 больших этапа.

Первый этап включает два момента - проведение дезинтоксикационных мероприятий и купирование абстинентного синдрома с нормализацией соматоневрологических нарушений и коррекцией психопатоподобных расстройств.

Второй этап подразумевает восстановление нарушений метаболизма, поведенческих расстройств и нормализацию психического состояния (включая сон).

Третий этап лечения заключается в выявлении основного синдромокомплекса психической зависимости и назначении целенаправленной терапии. Здесь имеется в виду его психопатологическое оформление, особенности динамики (периодическое или постоянное наличие у больных его признаков) и т. д. Следует особенно подчеркнуть важность данного этапа терапевтического процесса, так как от него во многом зависит длительность и качество ремиссий у больных алкоголизмом.

Четвертый этап заключается в определении условий предшествующих рецидивов заболевания и назначении противорецидивного лечения (поддерживающая терапия). Здесь особое внимание уделяется причинам, способствующим обострению влечения к алкоголю, определяются ситуации, вызывающие актуализацию данного симптомокомплекса. Выявляются также внутренние, эндогенные факторы, приводящие к спонтанной актуализации влечения к психоактивным веществам.

Дезинтоксикация

Методы дезинтоксикации и купирования проявлений абстинентного синдрома являются важной частью противоалкогольных и про-тивонаркотических лечебных программ.

Абстинентный синдром - одно из наиболее тягостных для больных проявлений заболевания. Угроза его развития часто является причиной продолжения наркотизации. Наиболее быстро формируется и тяжело протекает абстинентное состояние при опийной наркомании, осложненной приемом различных седативно-гипнотических средств и суррогатов. В этих случаях длительность острых проявлений абстинентного синдрома при прекращении употребления наркотиков составляет 10-14 дней и более. Исходя из этого, проблема терапии данного симптомокомплекса остается одной из важнейших для изучения.

Наиболее перспективным в этом отношении является патогенетически обоснованный поиск лечебных средств и методов, позволяющих полностью купировать проявления абстинентного синдрома в возможно сжатые сроки, с наименьшим количеством побочных эффектов и осложнений.

Рассматривая конкретные методы терапии абстинентного синдрома, следует учитывать, что во многих случаях лечение этого симптомокомплекса определяет эффективность всех дальнейших терапевтических мероприятий. Терапия физической зависимости должна быть по возможности дифференцирована в зависимости от длительности заболевания, величины дозировок, психопатологической картины болезни и т. д.

Применение современных средств и методов дезинтоксикации предусматривает полное и немедленное лишение наркотиков, за исключением тех случаев, когда их употребление сочетается с приемом средств барбитурового ряда, и при собственно барбитуровой наркомании.

Методы симптоматической дезинтоксикационной фармакотерапии

Витаминотерапия, применение средств ноотропного ряда, другие методы дезинтоксикации

При поступлении больных наркоманиями в стационар в абстинентном состоянии лечение начинают с проведения дезинтоксикационных мероприятий с использованием препаратов, обычно применяемых с этой целью: комплекса различных групп витаминов, особенно группы В – В₁ (тиамин) 6% в/м до 10,0 мл в сутки; 5% раствора аскорбиновой кислоты (витамин С) - вводят в/в медленно от 5,0 до 10,0 мл на 40% растворе глюкозы; 5% раствор витамина В₆ (по 1-2 мл); 1% раствор витамина РР (по 1 -2 мл). Применяют также 25% раствор магнезии от 2,0 до 8,0 мл с 15,-20,0 мл 40% раствора глюкозы.

Выраженным дезинтоксикационным и антигипоксическим эффектом обладают ноотропы. В частности ноотропил в ампулах вводится в/в или в/м в дозе 3,0-4,0 г в сутки. При развитии коматозных состояний дозы увеличивают до 10,0-15,0 г в сутки. Кроме того, для снятия интоксикации используется глюкоза (в/в 40% раствор до 20,0 мл), алоэ - 2,0 мл в/м, дробные дозы инсулина, форсированный диурез, гемосорбция, гемодиализ. Одним из эффективных дезинтоксикационных средств является реополиглюкин, который вводится в/в капельно 400-1000 мл. Также применяется гемодез - 300-500 мл в/в капельно и изотонический раствор натрия хлорида - в/в капельно до 3000 мл в сутки. Учитывая возможные осложнения, свойственные больным наркоманиями, показано применение противосудорожных средств, холинолитиков. Из-за возможного развития болевого синдрома в ряде случаев целесообразно применение анальгетиков.

Хорошо зарекомендовал себя комплекс дезинтоксикационной терапии, включающий ежедневное в/в введение 5,0-10,0 мл 10% раствора хлорида кальция вместе с 10,0 мл 40% раствора глюкозы, на протяжении 7-10 дней или ежедневно в/в введение 10,0 мл 30% раствора тиосульфата натрия вместе с 10,0 мл 40% глюкозы; ежедневное в/м введение 5,0-10,0 мл 25% раствора сульфата магния на протяжении 5-15 дней или ежедневное введение в/м 5,0-10,0 мл 5% раствора унитиола.

Применение анальгетиков

Для купирования болевых ощущений, развивающихся в структуре абстинентного синдрома у больных опийной наркоманией, особенно при осложненных формах данного заболевания, целесообразно использовать лекарственные средства с выраженным антиалгическим эффектом.

Для купирования возникающих болевых ощущений во внутренних органах обычно назначают такие средства, как анальгин (норами-допиринметансульфонат-натриум), амидопирин (аминофеназомин) и т.д. и их комбинации с n-холинолитиками (бромид азаметонин-пентамин, диколин и др.) и m-холинолитиками (ридинол, артан-тригексифенила гидрохлорид и др.).

При наличии суставных болей используют фенилбутазон (реопирин, иргапирин), трамал, ибупрофен (бруфен), а также другие лечебные методы, купирующие болевую симптоматику (теплые ванны, массаж и т.д.).

Применение психотропных средств

В большинстве случаев абстинентный синдром, вызванный резкой отменой наркотиков, проявляется головными болями, агрипническими расстройствами, сердцебиениями, раздражительностью, снижением аппетита, апатией, тревогой, сонливостью в дневное время и т.д. Данные состояния можно купировать симптоматическими средствами: кордиамином (ницетамид), камфорой, пентетразолом (коразол), кофеином, бромидами с валерианой или пустырником, мепробаматом (мепротан), триоксазином, хлордиазепоксидом (либриум), диазепамом (валиум), хлорпромазином (аминазин), левомепромазином (тизерцин) и др., назначая их на ночь, а также препаратами железа, эрготамином (беллоид) или белласпоном; физиотерапевтическими процедурами.

Кроме перечисленных групп препаратов, применяемых для лечения абстинентного синдрома, в случаях, когда основными признаками физической зависимости являются нарушения аффективного и психопатоподобного характера (снижение настроения, раздражительность, нервозность, беспокойство, тревожность, апатия, вспыльчивость и т.д.), необходимо проводить терапевтические мероприятия, направленные на купирование данных расстройств. Назначают 2,5% раствор аминазина (хлорпромазин) по 1-3 мл в/м или в/в в течение 5-7 дней или 2,5 % раствор тизерцина (левомепромазин) по 2-4 мг в/м или в/в. Уменьшению агрипнических расстройств способствует введение 1% раствора димедрола (дифенгидрамина гидрохлорид) по 1 -2 мл 1 -2 раза в сутки на протяжении 5-7 дней. Указанные препараты сочетают с кордиамином (ницетамид) с целью предотвращения коллапса.

Кроме того, для купирования психопатологических проявлений при абстинентном синдроме применяют таблетированные формы психотропных средств. Так, лицам, у которых в структуре абстинентного синдрома выражены аффективные нарушения, рекомендуется назначать антидепрессанты, преимущественно седативного действия. Учитывая выраженную дисфорию у больных, наличие тревоги и беспокойства, антидепрессанты необходимо комбинировать с нейролепти-ками. Среди антидепрессантов используются амитриптилин, азафен, герфонал, флувоксамин, лудиомил и др. Раздражительность, тревога снимаются при назначении мягких нейролептиков - сонапакса (тири-дазин), тизерцина (левомепромазин), хлорпротиксена и т.д. Сонапакс является также корректором поведения больных. Корригируют поведение больных - неулептил (перициазин) в дозе 30-40 мг в сутки, терален (алименазин), пипортил (пипотиазина пальмитат).

При выраженном астеническом симптомокомплексе, когда в структуре абстиненции преобладают слабость, вялость, можно назначать такие препараты, как дуплекс в/м, элеутерококк и прочие мягкие стимуляторы. Для смягчения вегетативных расстройств применяется грандаксин (тофизопам), обладающий вегетотропным действием (в дозах 150-300 мг в сутки).

В некоторых случаях целесообразно применение транквилизаторов бензодиазепинового ряда: диазепам (валиум), хлордиазепоксид (либриум), лоразепам (активан), алпрозалам (ксанакс), феназепам и т.д. Данные препараты в обычных терапевтических дозах можно назначать всем больным, за исключением тех, у которых имеется сформированная зависимость от них. Транквилизаторы способствуют улучшению сна, оказывают положительное действие на соматовегетативную симптоматику, купируют тревогу.

Методы специфической, патогенетической фармакотерапии (дезинтоксикация)

Клофелин

При поиске средств патогенетической терапии, нормализующих дисбаланс в системах катехоламиновой нейромедиации (при опийной наркомании), наше внимание привлек препарат клонидин - агонист альфа2-адренорецепторов ЦНС, активирующий их постсинаптические образования и подавляющий норадренергическую активность в области "голубоватого пятна".

В бывшем СССР клонидин не выпускался, поэтому объектом нашего изучения стало близкое по химической структуре средство кло-фелин. Лечение данным препаратом начинали с первого дня развития абстинентного синдрома. В результате проведенного исследования было выявлено, что клофелин в первую очередь обладает выраженной эффективностью в отношении соматовегетативных расстройств.

При исследовании влияния клофелина на психические и алгичес-кие расстройства его положительный эффект был менее выражен. Это в данном случае объясняется специфическим воздействием на тонкие патогенетические механизмы. При анализе действия на неврологические нарушения значительного положительного эффекта выявлено не было.

Таким образом, в результате клинического изучения эффективности клофелина было выявлено, что данное лекарственное средство наиболее быстро и полностью купирует соматовегетативные проявления.

Хлорметиазол (геминеврин, декстраневрин)

Известно, что геминеврин действует опосредованно через ГАМ-Кергическую систему на дофаминовую передачу, нормализуя баланс катехоламинов, нарушающийся при хронической интоксикации алкоголем. Активным компонентом данного лекарственного средства является вещество хлорметиазол, полученное из тиазоловой части витамина В₁.

Данный препарат обладает кардиоваскулярным, седативным, гипотоническим и противосудорожным эффектами. Следует отметить, что данное лекарственное средство оказывает быстрый седативный эффект без гиперактивной фазы, что объясняется гипотезой его воздействия на глициновые рецепторы.

По данным ряда авторов, использовавших геминеврин для купирования абстинентного синдрома, препарат оказывал выраженное успокаивающее действие, обладал значительным анксиолитическим эффектом и очень мало или совсем не влиял на физические проявления абстинентного состояния (болевой синдром, вегетативные проявления и т.д.).

Лечение геминеврином начинают с момента развития абстинентного синдрома, когда у больных отмечаются слабость, разбитость, отсутствие аппетита, потливость, нарушения сна, раздражительность, боли в голове и суставах, снижение настроения, тревога, озноб и т.д., а также выраженные неврологические нарушения: изменения сухожильных рефлексов, нистагм, атаксия и др.

Геминеврин назначают в капсулах по 300 мг внутрь. В среднем разовая доза составляет 600-900 мг, суточная варьирует от 1800 до 3900 мг и в большинстве случаев составляет 2700 мг. Как правило, препарат назначают 4 раза в сутки на протяжении 3-6 дней.

После однократного приема препарата через 20-30 мин отмечаются сонливость, уменьшение тревоги, раздражительности, разбитости и чувства тяжести в голове. Через час после приема препарата наблюдаются незначительное уменьшение тошноты, потливости, чувства дискомфорта в эпигастральной области и, как правило, наступает кратковременный сон. Однако через 3-4 ч. все вышеописанные симптомы абстинентного синдрома возникают вновь, достигая прежней остроты через 4-6 ч. Исходя из этого, геминеврин дается 4 раза в сутки.

Из побочных эффектов следует отметить редко возникающее чувство разбитости, слабость, которые могут быть купированы снижением дозы препарата.

Таким образом, геминеврин является эффективным средством купирования абстинентного синдрома. Препарат сокращает длительность абстинентного состояния и снижает выраженность его признаков. Наиболее целесообразно применение у больных наркоманиями, сочетающими прием опиатов с препаратами седативно-гипнотического действия (особенно с барбитуратами). Необходимо отметить, что геминеврин тем боле пеоказан больным наркоманиями, так как у них в клинической картине абстинентного синдрома, как правило, имеют место стойкие и трудно купируемые расстройства сна. Кроме того, он эффективен при наличии страха, внутреннего дискомфорта, а также в случаях, когда в структуре данного синдрома можно ожидать судорожных компонентов или развития делириозных состояний.

Нейропептиды

Одним из наиболее перспективных направлений разработки противоалкогольных препаратов считается изучение и определение показаний к применению таких средств, как нейропептиды. Данные вещества нормализуют патологический дисбаланс катехоламиновой нейромедиации, возникающий при хронической интоксикации наркотиками и другими веществами, вызывающими зависимость. Холецистокинин (панкреозимин) является одним из наиболее классических нейропептидов, применяемых для купирования наркотического абстинентного синдрома.

По своему фармакологическому действию холецистокинин регулирует некоторые моторные и секреторные функции желудочно-кишечного тракта.

Для купирования абстинентного синдрома используется парентеральный (внутривенный) медленный путь введения. Количество препарата рассчитывается на кг массы тела пациента. Используется ампулированная лекарственная форма препарата.

Как правило, терапию холецистокинином начинают при наличии ранних проявлений абстинентного синдрома, когда у больных отмечаются тяжесть в голове, слабость, вялость, разбитость, отсутствие аппетита, диарея, потливость, нарушения сна, раздражительность, снижение настроения, озноб и другие специфические признаки хронической наркотической интоксикации. В большинстве случаев также наблюдаются выраженные нарушения со стороны нервной системы.

Через 15-20 мин после введения холецистокинина большинство больных отмечает выраженное улучшение состояния: исчезает чувство общего дискомфорта, разбитости, тяжести в голове. Эффект от однократного введения препарата длится, как правило, от 5 до 10ч. Обычно в сутки требуется 2-3 инъекции холецистокинина.

Длительность лечения составляет в среднем 4 дня (от 2 до 6 дней). Основные проявления опийного абстинентного синдрома (ознобы, боли в суставах, потливость и т.д.) купируются к концу 2-го дня лечения. Однако еще в течение 1 дня могут оставаться астенические нарушения (слабость, вялость, разбитость, повышенная утомляемость и т.д.) и неврологические расстройства, которые к 4-5 дню лечения купируются введением холецистокинина.

Из побочных эффектов следует отметить появляющиеся в редких случаях тошноту, рвоту, потливость, головокружения, чувство жара, спазмы в желудке. Часто эти явления возникают при первых инъекциях холецистокинина и их можно избежать при увеличении длительности введения или уменьшении концентрации препарата во вводимом растворе. Следует отметить, что хотя эти явления субъективно неприятны больным, они хорошо ими переносятся. Осложнений в виде тяжелых соматических расстройств, коллаптоидных состояний и т.д. при введении холецистокинина не наблюдается.

Таким образом, холецистокинин (равно как и другие нейропептиды) значительно снижает выраженность абстинентных проявлении. Наиболее быстро и эффективно купирует вегетативные нарушения и соматические расстройства, несколько медленнее - астенические и неврологические нарушения. Применение холецистокинина целесообразно в комплексе с корректорами поведения и гипнотиками.

Тиаприд (тиапридал)

Высокой эффективностью при купировании опийного абстинентного синдрома обладает препарат, выпускаемый французской фирмой "Де Ля Гранж" - тиаприд (в последующем ресинтезированный в СССР), который также оказывает действие на дофаминовые рецепторы и по некоторым классификациям относится к атипичным нейролептикам. Тиаприд оказывает седативный, противосудорожный, антипсихотический и антиалгический эффекты. Лечение проводится по следующей схеме: тиаприд вводят в/в в дозе 200 мг 3-4 раза в сутки первые 1-2 дня, в последующие 1-2 дня в той же дозе только в/м. Затем в течение следующего дня доза снижается до 100 мг. В результате терапии у больных отмечается почти полное устранение таких симптомов абстинентного состояния, как астения, раздражительность, тревога; наблюдается значительное улучшение сна, исчезают боли.

Агонисты, антагонисты опиатов

Бупренорфин

Следующий большой раздел нашего исследования был посвящен анализу действия лекарственных препаратов, влияющих непосредственно на опиоидные системы: агонистов, антагонистов опиатов и препаратов со смешанным типом действия. В частности, изучен препарат бупренорфин, являющийся частичным мю-агонистом и обладающий способностью купировать проявления острой интоксикации за счет своего частично антагонистического действия, а острые проявления абстинентного состояния — за счет частичного агонистического. В среднем длительность лечения составляет 3 сут. Эффект проявляется через 10-15 мин после инъекции. Постепенно редуцируются боли в мышцах, голове, суставах. Бупренорфин благодаря своему агонистическому действию на мю-рецепторы фактически полностью купирует алгический синдром. Одновременно с этим значительно редуцируется психопатологическая симптоматика.

Однако мы пришли к выводу, что целесообразно комбинировать прием бупренорфина с препаратом тиаприд, который препятствует возникновению у больных опийной эйфории за счет своего нейролептического действия.

Бупренорфин также обладает выраженным действием на соматовегетативную симптоматику. Наблюдается полное, быстрое купирование таких характерных симптомов, как гипергидроз, диарея, тошнота, рвота, зевота, слезотечение и т.д.

При анализе неврологической симптоматики было выявлено, что при назначении бупренорфина отсутствуют мидриаз и гиперрефлексия, а в некоторых случаях (36%) наблюдались миоз и гипорефлексия.

Таким образом, препарат бупренорфин является высокоэффективным патогенетически действующим лекарственным средством лечения опийного абстинентного синдрома. Он значительно сокращает длительность течения данного расстройства, быстро и полностью купирует основные его признаки благодаря своему агонистическому действию на опийные мю-рецепторы. Кроме того, нами было выявлено, что бупренорфин в малых дозах оказывает сильный антагонистический эффект, а в больших - агонистический, что сопоставимо с данными литературы (Lusille, 1990).

Налоксона гидрохлорид

Следующим этапом было изучение возможности применения антагонистов опиатов (налоксона гидрохлорида). Мы разработали схему его комплексного применения со средствами, купирующими проявления абстинентного синдрома, вызванного введением налоксона, а именно альфа-адреноблокатором клофелином. Налоксон ускорял высвобождение метаболитов опия из рецепторов, что сокращало сроки купирования абстинентного синдрома до 5-6 дней. Целесообразно в первые дни терапии назначать максимальные дозы клофелина и минимальные налоксона, затем постепенно снижать дозы клофелина и увеличивать налоксона.

Бромокриптин (парлодел)

Необходимо отметить применение в терапии абстинентного синдрома, вызванного приемом психостимуляторов (эфедрон, "первитин"), такого препарата, как бромокриптин. Бромокриптин активно влияет на кругооборот дофамина и норадреналина в ЦНС. является специфическим агонистом дофаминовых рецепторов и обладает стимулирующим действием на дофаминовые рецепторы гипоталамуса. Данный препарат используется для купирования признаков синдрома отмены у данных категорий больных в первые дни развития абстинентного синдрома в суточной дозе 2,5-3,75 мг.

Милдранат

Милдранат является структурным аналогом карнитина, его максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение 2-3 ч; выпускается в капсулах по 0,25 г или ампулах по 5 мл 10% раствора. Милдранат обладает отрезвляющим, стимулирующим и невыраженным противосудорожным действием.

Применяется при проведении дезинтоксикации, для купирования абстинентного синдрома у больных алкоголизмом и наркоманиями, особенно вызванного употреблением средств седативно-гипнотического действия (барбитураты, транквилизаторы и др.).

Парентеральное применение милдраната с первых дней абстинентного синдрома (3-4 инъекции 5 мл 10% раствора в сутки) позволяет предотвратить развитие астенического симптомокомплекса (слабость, вялость, разбитость), характерного для больных в абстинентном состоянии, а также возможных судорожных компонентов. Длительность лечения в среднем составляет 5-7 дней. Побочных эффектов и осложнений при применении милдраната не наблюдается.

Флувоксамин

Для купирования патологической симптоматики, свойственной синдрому отмены при злоупотреблении психостимуляторами, развивающейся в результате возникновения расстройств в серотонинерги-ческой системе, нами был выбран антидепрессант с преимущественно серотонинергическим компонентом действия - флувоксамин. По сравнению с парлоделом флувоксамин наиболее быстро купировал аффективную симптоматику, однако был менее эффективен при расстройствах астенического и неврологического характера, что подтверждает теорию задействованности в патогенезе данного вида наркомании серотонинергических структур.

Таким образом, оптимальной схемой терапии является комбинация средств, влияющих на дофаминергические механизмы (бромокриптин) и купирующих в первую очередь астенический симптомокомплекс и отчасти неврологические расстройства, и средств, влияющих на серото-нинергические системы (флувоксамин) и оказывающих воздействие на выраженный аффективный компонент данного синдрома.

Заместительная терапия

При развитии абстинентного синдрома у больных, употребляющих препараты седативно-снотворной группы (главным образом барбитураты), целесообразно снижать дозы средств барбитурового ряда постепенно, чтобы исключить возможность появления у них судорожных припадков в структуре абстинентного синдрома. Заместительная терапия чаще всего проводится с помощью фенобарбитала. Доза фенобарбитала, необходимая для замещения, зависит от дозы барбитуратов, которую употребляет пациент. Соотношение приблизительно следующее: на каждые 100 мг этаминала натрия (пентобарбитал натрия) таблетированная форма - в 1 таблетке 100 мг или барбамила (амобарбитал натрия) (в 1 таблетке - 100 или 200 мг) фенобарбитала 30 мг, т.е. около '/з дозы. После 2-х дневной стабилизации состояния у пациента с установленной дозой проводят постепенное ее снижение приблизительно на 10%. Фенобарбитал принимают обычно 4 раза в сутки.

Перспективные методы дезинтоксикации

Среди перспективных методов лечения следует отметить применение пептида, вызывающего дельта-сон (ПВДС). Так, R. Dick и соавт. (1984) исследовали ПВДС для купирования синдрома отмены. Они вводили ПВДС в/в в дозе 25 нМ/кг 4-6 раз в день на протяжении 3-6 дней. В 97% случаев отмечалось быстрое исчезновение клинических проявлений абстинентного синдрома за исключением чувства тревоги. В случаях тяжелого абстинентного состояния требовался более интенсивный и продолжительный курс терапии. При применении ПВДС нежелательных реакций, кроме головной боли у некоторых больных, не отмечалось.

Помимо ПВДС, для лечения абстинентного синдрома был применен другой биологический регулятор пептидной природы — динорфин. H.L.Wen исследовал влияние динорфина на проявления абстинентного состояния в условиях двойного слепого метода. Динорфин применялся в дозе 60 мг/кг и 125 мг/кг двумя последовательными инъекциями. В результате применения динорфина авторы отметили достоверное снижение интенсивности абстинентного синдрома.

Приведенные экспериментальные данные и результаты клинических наблюдений показали высокую перспективность использования пептидных регуляторов типа ПВДС, динорфина и др. в клинической практике при терапии абстинентного синдрома различной этиологии.

Противорецидивная поддерживающая фармакотерапия

Описываемый этап лечебного процесса заключается в выявлении основного синдромокомплекса психической зависимости и назначении целенаправленной терапии. Здесь имеется в виду его психопатологическое оформление, особенности динамики (периодическое или постоянное наличие у больных признаков) и т.д. Следует особенно подчеркнуть важность данного этапа терапевтического процесса, так как от него во многом зависит длительность и качество ремиссий у больных наркоманиями. На этом же этапе определяются условия предшествующих рецидивов заболевания и назначается противорецидивное лечение (поддерживающая терапия). Особое внимание здесь уделяется причинам, способствующим обострению влечения к наркотикам, и определяются ситуации, вызывающие актуализацию данного симптомокомплекса. Выявляются также внутренние, эндогенные факторы, приводящие к спонтанной активизации признаков психической зависимости от наркотиков.

Большая часть предлагаемых в данной статье методов терапии (за исключением применения метадона) является результатом собственных научных разработок, проводимых в течение последних лет. Однако, учитывая, что за рубежом существуют две основные терапевтические программы длительного противорецидивного поддерживающего лечения - с использованием заместительной терапии метадоном (синтетический опиат) и налтрексоном (антагонист с пролонгированным действием), мы сочли необходимым представить в данной работе анализ применения метадоновых программ, так как вопрос о целесообразности их использования в нашей стране часто является предметом острых дискуссий.

Налтрексона гидрохлорид

Терапевтические программы с использованием налтрексона основаны на его антагонистическом эффекте к опиатам. Обзор клинических исследований налтрексона представлен в работе H.M. Ginzburg. Исследования, посвященные действию пролонгированных форм антагонистов опиатов, базируются на ранних работах A. Wikler, который предположил, что у больных опийной наркоманией можно купировать патологическое влечение к наркотикам, лишая их ощущения эйфории при приеме опиатов посредством введения антагонистов опия.

Налтрексон был не первым антагонистом опиатов, который использовали для этой цели. Сначала клинические исследования касались цик-лазоцина, однако вскоре было выявлено, что циклазоцин продуцирует дисфории. Такими же фармакологически чистыми эффектами, как и у налтрексона, обладал и налоксон, однако из-за его короткого периода действия и парентерального пути введения он оказался малопригоден для длительного лечения больных опийной наркоманией.

Налтрексон был впервые синтезирован Blumberg в 1965 г. (Pinkert T.M., Ginzburg H.M., 1983). Вскоре после этого были найдены три основных преимущества, благодаря которым налтрексон используется в качестве основного средства поддерживающей терапии до настоящего времени. Это - пролонгированное действие, высокая эффективность при пероральном приеме и чистота антагонистического эффекта к опиатам. Однако при использовании налтрексона в качестве средства индивидуальной, длительной терапии больных опийной наркоманией, после полного купирования у них абстинентного синдрома, следует учитывать, что он не может полностью гарантировать возможность возникновения рецидива заболевания, так как его применение не исключает воздействие на больного привычной микросреды.

Фармакологический механизм действия налтрексона заключается в полной блокаде опийных рецепторов, в результате чего опиаты, поступающие извне, не могут связываться с рецепторами и не вызывают эффектов, свойственных опийной интоксикации. Однако терапия налтрексоном возможна только после полного купирования абстинентного синдрома, так как в противном случае у больных могут появиться выраженные признаки синдрома отмены. После перорального приема налтрексон быстро и полностью абсорбируется, и пик его нахождения в плазме наступает через 45 мин и длится до 4,5 ч.

Необходимым условием при начале поддерживающей терапии налтрексоном является то, что со времени последнего приема наркотиков опийной группы должно пройти не менее 10 дней, т.е. организм должен быть "свободным" от опиатов. Перед назначением налтрексона можно провести пробу с коротко действующим антагонистом опиатов - налоксоном, для полной уверенности отсутствия в организме наркотиков.

По нашим данным, оптимальная методика проведения подобной пробы следующая: налоксона гидрохлорид вводят в/в или подкожно в дозе 0,4-0,8 мг; если через 10-15 мин после введения налоксона появляются рудиментарные признаки абстинентного синдрома (лабильность аффекта, слабость, повышение чувствительности к внешним раздражителям, гипергидроз, спазмы кишечника, зевота, невыраженное слезотечение, боли в суставах и мышцах, мидриаз, тремор и т.д.) - назначают терапию, направленную на купирование этих расстройств.

Затем инъекцию налоксона повторяют, и если она не вызывает ухудшения состояния, что свидетельствует о полном купировании абстинентного синдрома, больных переводят на длительное лечение налтрексоном.

При использовании общепринятой схемы противорецидивной терапии с применением налтрексона следует иметь в виду, что недельная доза препарата должна составлять 350 мг. На основании собственных исследований можно предложить схему поддерживающей терапии налтресоном: первая неделя терапии - 1 таблетка (50 мг) в сутки; в дальнейшем - 2 раза в неделю по 2 таблетке (100 мг), затем один раз - 3 таблетки (150 мг).

Как правило, терапию налтрексоном мы начинали в стационаре после купирования абстинентного синдрома и восстановления соматических и психических нарушений, примерно за неделю до выписки. Это необходимо для того, чтобы выявить возможные побочные эффекты и при необходимости купировать их в условиях больницы.

Первая доза составляет 0,5 таблетки (25 мг) в сутки. Если не отмечается побочных эффектов, следующая суточная доза составляет 50 мг. Длительность курса лечения налтрексоном до 180 дней и более. Больных предупреждают, что при приеме наркотиков опийной группы на фоне действия налтрексона они не будут испытывать их эйфорического действия.

В начале терапии могут отмечаться следующие побочные эффекты: покраснение кожи, озноб, слабость. Их можно объяснить индивидуальной чувствительностью пациентов и недостаточно полно проведенной дезинтоксикацией. Обычно данные явления исчезают при продолжении терапии. Следует отметить, что при передозировке спиртного на фоне терапии налтрексоном могут наблюдаться ортостатические коллапсы.

Следует учесть, что у части больных могут проявляться различные психопатологические состояния, характеризующиеся первичным патологическим влечением к наркотикам, что требует добавления к терапии налтрексоном дополнительных психотропных средств; при появлении аффективных нарушений - антидепрессантов и солей лития; психопа-топодобных - нейролептиков; астенических - ноотропов. После купирования симптоматики эти психотропные средства отменяются.

Таким образом, налтрексон является высоко эффективным лекарственным препаратом. Данное средство может применяться для противорецидивного лечения больных опийной наркоманией в качестве блокатора опиатных рецепторов. Побочные эффекты, выявляемые при применении налтрексона (озноб, слабость и т.д.), не являются препятствием для его широкого внедрения в клиническую практику.

Бромокриптин (парлодел)

Лечебные программы с использованием метадона и налтрексона являются специфическими для лиц, употребляющих наркотики опийной группы. Для больных, имеющих психическую и физическую зависимость от наркотиков, обладающих психостимулирующим эффектом (кокаин, амфетаминоподобные вещества, эфедрон, "первитин" и т.д.), также существуют средства специфической, патогенетически обоснованной терапии, направленной на купирование психической зависимости от наркотиков. Одним из них является бромокриптин (парлодел). Известно, что кокаин или другие наркотические вещества со сходным фармакологическим спектром действия блокируют обратный захват дофамина. Острая интоксикация кокаином приводит к активации дофамина, а хроническая - к его ингибиции. Систематический прием кокаина при одномоментной отмене сопровождается появлением таких симптомов, как анергия, депрессия, раздражительность, сонливость и т.д., а хроническая - тремор и маскообразное лицо, т.е. симптомы, напоминающие паркинсоноподобную ингибицию дофамина, а также снижение либидо, аменорею и т.д.

Бромокриптин, являясь агонистом дофаминовых рецепторов, широко используется за рубежом для купирования синдрома отмены при наркомании, вызванной употреблением кокаина. В данном случае он, влияя на тонкие механизмы формирования заболевания, при длительном применении снижает потребность больных в наркотике.

По нашим данным, применяемые суточные дозы бромокриптина колеблются от 1,0 до 1,25 мг перорально, что несколько выше дозировок данного препарата, применяемых за рубежом. Данные различия, по-видимому, объясняются тем, что в нашей стране употребляются в основном самодельно приготовленные психостимуляторы, видоизменяющие картину заболевания и оказывающие влияние на эффективность лекарственных средств. Терапию данным препаратом начинают с момента появления у больных начальных признаков синдрома отмены (снижение настроения, вспыльчивость, слабость, вялость и т.д.). После купирования абстинентных проявлений лечение бромокриптином продолжается в указанных дозах в течение нескольких месяцев для профилактики возможной актуализации патологического влечения к наркотикам.

Эффективность бромокриптина обусловлена восстановлением дофаминового истощения, являющегося биологическим базисом психической и физической зависимости. Патогенетически обоснованное длительное применение бромокриптина у больных наркоманией, вызванной приемом психостимуляторов (эфедрон, "первитин"), является в настоящее время основным и наиболее эффективным средством терапии.

Другие психотропные средства

Кроме специфических лечебных программ, применяемых для терапии психической зависимости в процессе длительного противорецидивного лечения, широко используется весь спектр психотропных средств ( нейролептики, антидепрессанты, транквилизаторы, ноотропы, соли лития и т.д.). При этом при разработке терапевтических схем мы старались следовать основному принципу психофармакологии - выбору лекарственных средств в зависимости от клинико-психопатологической картины купируемого синдрома.

Так, если актуализация признаков первичного патологического влечения к наркотикам характеризуется стойкой периодичностью с постепенным или внезапным проявлением аффективных нарушений, средством выбора для терапии являются соли лития с добавлением при необходимости антидепрессантов, если преобладают астенические расстройства - применяются ноотропы и т.д.

Ноотропы и соли лития

В результате анализа динамики клинической картины заболевания нами было выявлено, что в зависимости от клинико-динамической и клинико-психопатологической структур патологического влечения для терапии данного симптомокомплекса высокой эффективностью обладает целенаправленное использование ноотропов: пирацетам (ноотропил) в дозе 2,0-2,4 г в сутки, энцефабол 200-300 мг, гаммалон (ами-налон) - 1,5-3,0 г, пикамилон - 0,02-0,15 г и др., а также соли лития: литий оксибутират - 1,0-1,5 г в сутки, микалит (микрокапсулирован-ная соль карбоната лития) - 2-3 капсулы (0,8-1,2 г лития карбоната) в сутки, литонит - 300-400 мг, квилонорм и др.

Курсы лечения этими препаратами составляют 2-12 мес. и более, с перерывами от 2 нед. до 1 мес. У ряда больных терапия солями лития может сочетаться с приемом препаратов ноотропного ряда. Кроме того, в зависимости от наличия в структуре психической зависимости аффективных или психоподобных расстройств широко используются антидепрессанты и нейролептики, о чем будет сказано ниже.

Соли лития оказывают купирующее влияние на первичное патологическое влечение к наркотикам; в процессе их длительного применения проявляется профилактический эффект. То есть "светлые" промежутки между периодической актуализацией влечения становятся более длительными, а периоды активизации данного симптомокомплекса - короче и менее выраженными. Применение солей лития наиболее эффективно при периодическом варианте влечения к наркотикам, особенно в случаях, когда данный симптомокомплекс представлен аффективной или психопатоподобной симптоматикой.

Ноотропы, помимо известного активизирующего действия, при их продолжительном применении также оказывают влияние на собственно патологическое влечение к наркотикам. Препараты данной группы целесообразно использовать при постоянном варианте патологического влечения, особенно в тех случаях, когда он представлен астено-невротической симптоматикой.

При терапии ноотропами уже в первые дни лечения больные чувствуют уменьшение слабости, вялости. Полностью эффект препаратов проявляется через 2-3 нед., когда в большинстве случаев редуцируется астено-невротическая симптоматика. В дальнейшем к 4-5 нед. терапии появляются ощущения бодрости, активности, прилива сил, энергии, т.е. формируется состояние психического комфорта, что устраняет необходимость принятия психоактивных веществ. Моменты возникновения актуализации психической зависимости урежаются.

Нейролептики, антидепрессанты, транквилизаторы

В ряде случаев в процессе противорецидивного лечения, как уже было сказано, мы сочли необходимым добавление к указанной терапии нейролептиков и антидепрессантов для полного купирования психопатологической симптоматики, свойственной первичному патологическому влечению (психическая зависимость) к наркотикам. Нейролептики или антидепрессанты назначались в зависимости от клинико-психопатологической картины данного симптомокомплекса.

Так, при наличии в его структуре психопатоподобных расстройств (повышенная раздражительность, вспыльчивость, эмоциональная неуравновешенность и т.д.) применяются такие нейролептики, как неулептил (перициазин) в дозе 10-20 мг в сутки, терален (алименазин) -15-75 мг, тиридазин (сонапакс) - 100-200 мг и т.д. Было выявлено, что у этих больных показано применение жидких лекарственных форм (в каплях) для перорального употребления. В этом случае появляется возможность более качественного подбора доз, что является важным моментом в проведении терапии, учитывая измененную восприимчивость данного ряда лиц к действию лекарственных веществ.

Если терапия малыми нейролептиками в этот период оказывается малоэффективной, назначаются более сильные лекарственные средства - например, пипотиазина пальмитат (пипортил) или галоперидол (невысокие дозы пролонгированных форм). Так, терапию пролонгированной формой пипортила (пипортил Л-4) начинают с в/м инъекций 25 мг 1 раз в 2 нед, в дальнейшем, при необходимости, проводя коррекцию дозировок и ритма введения (в среднем 1 раз в 4 нед).

Если симптомокомплекс патологического влечения к психоактивным веществам представлен аффективными нарушениями (сниженное настроение, тревога, беспокойство, тоска и т.д.), применяются различные группы антидепрессантов (стимуляторы или седативные препараты), в зависимости от преобладающих аффективных расстройств. Наиболее часто применяются такие антидепрессанты, как амитриптилин, миансан, мелипрамин, флоксирал и др. Нами было выявлено, что применение антидепрессантов проявляется в купировании признаков патологического влечения к психоактивным веществам в ремиссии.

Очевидно, что в случае необходимости, при наличии в структуре психической зависимости от наркотиков таких симптомов, как тревога, страх, беспокойство, больным назначают транквилизаторы бензодиазепинового ряда (лоразепам, феназепам, диазепам, хлордиазепоксид, алпрозалам и др).

Особенно следует отметить важность терапии агрипнических расстройств, свойственных большинству больных наркоманиями на начальных этапах лечения. Здесь к основной терапии необходимо дополнительно назначать транквилизаторы в вечернее время суток (феназепам, радедорм, рогипнол, реладорм и др.). Однако следует учесть, что у лиц, имеющих зависимость от препаратов с седативным спектром действия (барбитураты, транквилизаторы, антигистаминные средства и т.д.), данные лекарственные вещества следует назначать с осторожностью из-за возможного развития состояния опьянения. Для данного контингента больных была разработана специальная схема лечения агрипнических нарушений, где предпочтение отдается применению нейролептиков с выраженным гипнотическим эффектом, например, такому препарату, как лепонекс (азалептин) в дозе 12,5 мг на ночь.

Кроме того, учитывая данные клинико-катамнестического наблюдения, было выявлено, что в некоторых случаях острые "вспышки" актуализации патологического влечения к наркотикам в ремиссиях могут быть расценены как рудименты пароксизмов судорожных состояний. Это обусловливает целесообразность применения для купирования признаков психической зависимости противосудорожных средств (карбомазепин, дифенин, конвулекс и др.)

Метадон

Заместительная терапия метадоном в нашей стране не применяется. Однако, учитывая растущее число больных наркоманиями, представляется целесообразным кратко ознакомиться с данным лечебным методом.

Впервые данный препарат в качестве средства выбора при заместительной терапии был применен Dol и Nyswander в 1965 г. Употребляется метадон псрорально и оказывает действие в течение 24 ч, в отличие от героина, который действует 6 ч. Один мг метадона замещает действие 4 г морфина. Таким образом, 50 мг метадона могут заместить действие 200 мг героина. Существует также жидкая форма метадона, которая используется для купирования опийного абстинентного синдрома в тяжелых случаях героиновой наркомании.

Таким образом, применение метадона за рубежом происходит в двух направлениях: при купировании опийного абстинентного синдрома и при противорецидивном лечении в качестве средства заместительной терапии.

Начальные дозы метадона при использовании его в качестве средства поддерживающей терапии обычно такие же, как и при купировании абстинентного синдрома, т.е. 30-40 мг в сутки. Дозы могут увеличиваться на 10 мг каждые 2 дня или каждую неделю для достижения стабильных дозировок, при которых не возникает абстинентных явлений, свойственных больным опийной наркоманией. Эта стабильная доза обычно колеблется от 50 до 80 мг в сутки. В начале терапии метадоном возможны невыраженные побочные эффекты, которые появляются примерно через 1,5 ч после приема суточной дозы. К ним относятся ощущение тепла в эпигастральной области, а в некоторых случаях незначительное повышение настроения. В дальнейшем эти ощущения исчезают.

Также следует помнить, что в ряде случаев возможно сохранение патологического влечения к "привычным" опиатам и желание употребить их в больших дозах, чем терапевтические, это требует дополнительной психофармакологической коррекции. В начале поддерживающей терапии метадоном при амбулаторном лечении целесообразным является ежедневное посещение больным клиники, где он получает свою суточную дозу препарата. Затем частота посещений уменьшается и составляет в среднем 2-3 раза в неделю, обычно при условии длительности непрерывной терапии метадоном более 2-х лет.

Амбулаторная поддерживающая терапия метадоном больных опийной наркоманией позволяет решить следующие важные проблемы:

1. Уменьшить преступность среди больных наркоманиями, так как с одной стороны - исключает потребность больных в покупке наркотиков на черном рынке, хищений из аптек и др., а с другой - уменьшает клиентуру торговцев наркотиками.

2. Уменьшить риск инфицирования заболеваниями, передающимися парентеральным путем (СПИД, гепатиты и т.д.), так как метадон принимается только перорально.

В настоящее время активно продолжается поиск новых средств и методов патогенетического лечения наркомании и токсикоманий. Наиболее перспективной, с нашей точки зрения, представляется разработка терапевтических схем с применением лекарственных веществ из группы нейропептидов. Данные препараты восстанавливают патологический дисбаланс нейромедиаторных систем, развивающийся при хронической интоксикации наркотическими веществами.