Психофизиология алкоголизма и наркомании

1. Психофизиология алкоголизма
   1. Нейронные механизмы действия этанола
   2. Нейронные системы и этанол
   3. Постсинаптические механизмы пластичности и этанол
   4. Генетические исследования алкоголизма
2. Психофизиология наркомании
   1. Наркотики и боль.
   2. Опиатные рецепторы.
   3. Эндорфины.
   4. Энкефалины.
   5. Функции эндорфинов.
   6. Роль эндорфинов в лечении.
   7. Налоксон.
   8. Привычное использование психотропных веществ.

С древних времен известно, что различные вещества растительного и животного происхождения вызывают патологические состояния. В историческом развитии почти каждая культура экспериментировала с растениями, что и привело к накоплению знаний о многих психоактивных ядах, известных сегодня. Важными моментами в древней психофармакологии явилось открытие и использование алкоголя, конопли и опиума в Европе, кофеина, никотина, кокаина в Азии, а также растений — галлюциногенов, таких как мескаль (неколючий, полукруглый кактус, растущий в Мексике и на юго-западе США) и некоторых разновидностей грибов. Из мескаля добывали мескалин — гал-люциногенный алкалоидный яд, а из грибов в доколумбовой Америке получали псилоцибин. С развитием психофармакологии в XIX в. связано извлечение сильного болеутоляющего морфина из опиума, введение в пользование закиси азота, эфира и хлороформа и раннее использование кокаина как стимулятора. В 30-е годы XX в. в качестве психостимулянта начинает использоваться амфетамин. В 1943 г. были открыты галлюциногенные свойства ЛСД.

Каждый сознательный человек слышал о возможных последствиях неконтролируемого употребления этих средств: об адской зависимости от героина, о риске передозировки, об опасностях состояния алкогольного опьянения, об умственной деградации человека, употребляющего алкоголь и наркотики, о повышении вероятности заболевания раком при курении. И тем не менее люди продолжают употреблять психотропные средства. Причины употребления этих веществ самые разные: одни применяют их как болеутоляющие средства, другие — в качестве снотворного, третьи — как стимулирующие средства, чтобы взбодрить себя, но многие — для того, чтобы хотя бы на время изменить себя, создать состояние внутреннего благополучия, которое помогает им пережить трудности жизни. Табак, кофе, алкоголь — это самые распространенные психотропные вещества, чаще всего употребляемые людьми. Однако широко используются также марихуана, гашиш, ЛСД, мескалин, амфетамины, кокаин и даже героин.

Любое вещество такого рода воздействует на головной мозг, либо ускоряя передачу сенсорных сигналов, либо ее блокируя или видоизменяя, либо мешая некоторым нервным центрам нормально выполнять свою функцию. Теперь известно, что механизмы действия наркотических веществ связаны с изменениями взаимодействия в работе разных медиаторных систем мозга. Основа действия наркотических веществ, как правило, в конкуренции за места на рецепторах, чувствительных к определенным видам медиаторов — веществ, ответственных за синаптическую передачу сигналов от одного нейрона к другому. Отсюда и изменения в приеме, передаче и обработке информации. Некоторые психотропные агенты фактически способны заменять эти нейромедиаторы, вызывая более значительные или просто качественно иные эффекты; другие блокируют выделение медиаторов; третьи, наоборот, ускоряют или настолько изменяют передачу сигналов, что мозг вскоре утрачивает способность их анализировать. Современные нейрофизиологические и психофизиологические исследования дают возможность достаточно ярко представить те драматические события, которые разворачиваются в нашем мозге после приема различных наркотических веществ.

1. Психофизиология алкоголизма

В ряду веществ-убийц самым распространенным является алкоголь. Алкоголизм — хроническая и обычно прогрессирующая болезнь, включающая чрезмерное влечение к употреблению этилового спирта (этанола) в любой форме — как в виде общеизвестных алкогольных напитков, так и в виде компонента, входящего в состав других веществ. Причина алкоголизма кроется в комбинации целого ряда психологических, физиологических, социальных и генетических факторов. Для него характерна эмоциональная и часто физическая зависимость, он часто приводит к повреждению мозга и ранней смерти. Первоначальное его действие действительно носит позитивный характер:

человек освобождается от некоторых внутренних тормозов, становится шумным и возбужденным, способным иногда сделать такое, на что он, вероятно, никогда бы не отважился в иных обстоятельствах. Однако увеличение дозы алкоголя приводит к снижению активности организма. Способность логически мыслить и принимать верные решения при сильном опьянении снижается до такой степени, что человек вскоре становится неспособным контролировать свое состояние.

Многие не понимают, что алкоголь — это нейродепрессант, т.е. вещество, подавляющее нервную систему. Угнетая деятельность дыхательных центров ствола мозга, нейродепрессанты уменьшают поступление кислорода в мозг, влияя таким образом на его деятельность. Это ведет к плохой координации движений, сбивчивой речи, нечеткости мышления, а также к прогрессирующему торможению механизмов ретикулярной формации, обеспечивающих бодрствование и внимание.

Злоупотребление алкоголем в течение длительного времени приводит к сильным изменениям в организме: он оказывает прямой седативный и токсический эффект, снимает необходимость заботы о питании и других первостепенных потребностях. В результате для восстановления нормальной работы организма требуется госпитализация. Результатом алкоголизма являются такие болезни, как язва, цирроз печени и др. Алкоголь повышает свертываемость крови, в результате нарушается снабжение клеток мозга кислородом.

Центральная и периферическая нервная система постоянно травмируются. Возникают галлюцинации, затемнение сознания, тремор. Последние симптомы включаются в наиболее серьезный алкогольный синдром — белую горячку, которая может привести к фатальному исходу, несмотря на лечение. Это противоположно отключению, возникающему под действием наркотических веществ (таких как героин), которое, хотя и приводит к бедственному положению, все же редко заканчивается смертью. Недавние исследования показали, что постоянное употребление алкоголя во время беременности является причиной ущербности новорожденных детей.

Алкоголизму чаще подвержены мужчины, но употребление алкоголя среди юношей и женщин возрастает с каждым годом. Потребление алкоголя постоянно увеличивается в США, бывших республиках СССР, западноевропейских странах.

Алкоголь влияет на состояние человека и животного. Из исследований, выполненных на уровне поведения, известно, что при употреблении алкоголя происходит ухудшение памяти, способности к распознаванию образов различных модальностей. Однако отсутствуют данные о том, что именно лежит в основе подобных нарушений. Каковы конкретные физиологические механизмы, которые обеспечивают это явление? Влияние острого введения этанола на разные формы поведения животных и человека исследуется во многих работах психологического, нейрофизиологического, клинического, генетического направления. Результаты этих исследований показывают, что этанол обладает определенной избирательностью в отношении не только нервных клеток, осуществляющих реализацию конкретных видов поведения, но и в отношении процессов, развивающихся непосредственно в нейроне и на его мембране. В частности, показано избирательное действие этанола по отношению к каналам Ca-проводимости. Использование этанола для получения феномена обучения, зависящего от состояния (state-dependent learning), также оказывается эффективным методом для анализа процессов, развивающихся на нейроне во время обучения и воспроизведения следа памяти.

Многочисленные опыты, которые выполняются на уровне отдельных нервных клеток с целью выяснения конкретных механизмов, как правило, становятся полем действия для биофизиков и биохимиков. Нас же интересуют изменения, которые происходят на макроуровне клетки: существует ли избирательное действие этанола на клетки определенных структур мозга, как изменяется работа клетки при действии различных концентраций этанола, как модифицируется ее пластичность в разных звеньях ее активности — на уровне процессов, связанных с электрогенезом потенциалов действия, с хемочувствитель-ной мембраной, с возможностью ассоциировать различные стимулы, адресованные к разноименным и одноименным мембранам? Именно на эти вопросы мы получаем ответы в опытах на нейронах, находящихся в системе, и на изолированных нейронах виноградной улитки, которые в данном случае применяются в качестве биологической модели для исследования механизмов памяти.

Действие этанола на активность нейронов зависит от целого ряда факторов: от дозы, концентрации в крови и ликворе, способа введения, вида наркоза. В экспериментах на кроликах показано, что наиболее чувствительны к действию этанола палео- и неокортикальные образования, в том числе структуры лимбической системы. Реорганизация активности лимбических структур является существенным звеном в механизмах формирования потребности в алкоголе. В одном из опытов исследовали активность нейронов коркового отдела лимбической системы, которая выделяется с морфологической точки зрения богатством связей с другими областями коры и особой стратегической позицией структуры, связывающей неокортикальные области и гип-покамп. В лимбической коре обнаруживается максимальное по сравнению с другими областями коры количество терминалей, содержащих дофамин, нарушение обмена которого играет, по-видимому, ключевую роль в патогенезе алкоголизма.

1.1. Нейронные механизмы действия этанола

Информация о клеточных механизмах действия этанола получена в основном в экспериментах на периферических отделах нервной системы позвоночных или же на препаратах ЦНС беспозвоночных животных. Из результатов этих опытов можно сделать следующие выводы: 1) этанол вызывает специфическое снижение возбудимости нейронов, связанное с изменением потенциал-зависимых ионных прово-димостей, лежащих в основе генерации потенциалов действия (ПД);

2) этанол оказывает непрямые действия на возбудимость, влияя на пассивную проницаемость мембраны; 3) этанол приводит к изменению синаптической передачи, влияя на высвобождение медиатора и на мембрано-связанные хеморецепторы. Тем не менее, непонятно, является ли действие этанола специфичным для каждого нейрона или же зависит от места, которое занимает в системе данный исследуемый нейрон. Кроме того, неизвестно, какие концентрации этанола непосредственно воздействуют на ЦНС и какого вида изменения электрической возбудимости и хемочувствительностп возникают при действии этанола на нейроны. Частично ответы на эти вопросы получены в опытах с использованием внутриклеточной регистрации электрических процессов. В качестве стимулов в опытах использовали микроаппликации ацетилхолина (АХ) и внутриклеточные деполяризацион-ные импульсы электрического тока, вызывающие генерацию ПД и активацию пепсмекерных потенциалов.

Время пребывания нейронов в этанолсодержащих растворах не превышало 15—60 мин. На фоне стабильного уровня МП обнаружилось уменьшение амплитуды исходного ответа на АХ вплоть до полного его исчезновения. Крайне редко проявляется повышение чувствительности. Хотя такое увеличение чувствительности в абсолютных единицах не слишком велико — оно составляло 5—7 мВ при исходной амплитуде ответа 12—18 мВ — тем не менее оно существенно для понимания механизмов действия этанола на рецепторы мембраны. Повышение чувствительности обнаружили только для нейронов, имевших исходный возбудительный ответ. Обнаружено также изменение знака исходного ответа. У некоторых нейронов инкубация в этанолсо-держащем растворе не вызвала никаких изменений исходного ответа на медиатор. Опыты показывают, что изменение хемочувствительности зависит от концентрации этанола в физиологическом растворе. Это означает, что при действии одной концентрации эффект может заключаться в повышении хемочувствительности, а при другой — в ее снижении вплоть до полного исчезновения. Интересно также то, что наиболее сильно выраженные изменения хемочувствительности могут развиваться не во время действия этанола, а позже, уже после замены этанолсодержащего раствора нормальным.

Устойчивым оказался уровень МП исследованных нейронов. Фактически не отмечено случаев изменения МП более, чем на 5 мВ при инкубации нейронов в физиологических растворах, содержащих этанол в концентрациях до 0,1% в течение до 60 мин. Изменения МП обнаружены при инкубации клеток в 1%-ном этанолсодержащем растворе. При инкубации нейронов в течение менее 60 мин погибает около 30% нейронов, из них 12% — при инкубации в 1%-ном этанолсодержащем растворе в течение 15 мин. Гибели нейронов предшествует медленная деполяризация.

Сложны и неоднозначны влияния этанола на процессы спайкогенерации и состояние пейсмекерного механизма нейронов. В зарегистрированных нами случаях обнаружено как полное выключение спайкогенерации и пейсмекерной активности, так и явление активации пейсмекерного механизма, приводящее к увеличению числа и амплитуды пейсмекерных колебаний и ПД. Обнаружено постепенное падение амплитуды ПД во время инкубации нейронов в этанолсодержащих физиологических растворах. Для анализа явлений, развивающихся при действии этанола, применили метод замещения нормального физиологического раствора безнатриевым и бескальциевым растворами, а также этанолсодержащим безнатриевым и бескальциевым растворами. Результаты показывают, что при действии этанола изменения электрогенеза и состояния пейсмекерного механизма отражаются прежде всего в изменении рисунка ответа на прямое электрическое раздражение. Контрольные опыты свидетельствуют, что, если генез ПД определяется в основном ионами Са++, то действие этанола приводит к значительным изменениям характера ответа на электрический стимул. Если же ПД оказываются натрийзависимыми, то действие этанола на структуру ответа выражено в меньшей степени.

На основании проведенных опытов можно предполагать, что кальциевые и натриевые процессы, обеспечивающие генерацию ПД и активацию пейсмекерного механизма, имеют разную чувствительность к этанолу. Наиболее высока она у кальциевой системы. Влияя на кальциевую проводимость, этанол не только изменяет структуру ответа нейрона, но и нарушает генез ПД, тем самым изменяя функциональные возможности нейрона. Опыты, проведенные на изолированных нейронах виноградной улитки, доказали, что действие этанола непосредственно на хемочувствительность и электровозбудимость эффективно даже при его концентрации 0,01% в нормальном физиологическом растворе. Влияния на электрическую активность нейронов зависят от концентрации этанола в окружающем физиологическом растворе и различны для разных концентраций. Действие этанола специфично для каждого нейрона. Разнонаправленность действия этанола обнаружена не только для нейронов разных структур мозга, но,и для нейронов внутри одной структуры.

1.2. Нейронные системы и этанол

Алкоголь — один из самых употребляемых ядов нашего времени, но тем не менее еще мало известно о нейронных механизмах, которые лежат в основе интоксикации и алкогольной зависимости. Опыты, направленные на исследование тонких синаптических и эндонейрональных механизмов действия этанола, демонстрируют глобальность изменений в работе клеток после воздействия этого вещества и разнообразие проявлений этого влияния. Как же отражается изменение активности нервных клеток на функционировании нейронных систем, опосредующих реализацию определенных форм поведения? В создании нейронной системы принимают участие элементы многих структур мозга, которые характеризуются различиями метаболических процессов и нейрофункциональных специализаций. Результаты опытов, выполненных на разных уровнях, показывают, что кроме прямого действия на мембрану нейрона этанол, изменяя активность других нейронов, а также практически все этапы метаболизма, оказывает непрямое действие, которое определяется особенностями медиаторных и рецепторных систем, кровоснабжения, связей данной структуры и данного нейрона.

Для сопоставления данных о действии этанола на нейронном и поведенческом уровнях необходимо знать, какова роль соответствующих групп нейронов в обеспечении данной формы поведения. В экспериментах на кроликах, обученных инструментальному пищедобывательному поведению, Ю.И. Александров и его коллеги (1990, 1991) выясняли, какие изменения активности нейронов лимбической и моторной области коры соответствуют нарушению этого поведения, вызванному внутрибрюшинным введением 12%-ного раствора этанола в дозе 1 г/кг. В экспериментах на животных, в том числе на кроликах, было показано, что кора мозга относится к структурам, наиболее чувствительным к действию этанола. После введения этанола число активных нейронов и паттерн специализации нейронов моторной коры остается неизменным. Тем не менее набор вовлекающихся в обеспечение поведения нейронов моторной коры изменяется за счет вовлечения в этот процесс одних клеток и исключения других. Величина отношения частоты активации к частоте фона вовлекающихся нейронов возрастает. В моторной коре число активных нейронов после введения этанола не изменялось. Оставался неизменным и паттерн их поведенческой специализации, ни для одной из групп не было обнаружено внутригрупповых изменений соотношения числа нейронов разных подгрупп. Постоянство паттерна специализации обусловило и неизменность “суммарной картины” активности нейронов. После введения этанола количество О-нейронов (это нейроны, имеющие различную поведенческую специализацию, сформированную в обучении), обнаруживаемых в моторной коре, не изменилось. Это позволяет предполагать, что группа О-нейронов не гомогенна. В пользу этого предположения свидетельствует также полученный ранее факт о различной выраженности влияния этанола на О-нейроны, лежащие в разных слоях коры. Однако стабильность паттерна специализации и “суммарной картины” активности в моторной коре не означает неизменности состава нейронов. После введения этанола обнаруживается уменьшение "представленности вовлекающихся нейронов в верхних слоях и увеличение в нижних. Эти изменения являются функциональными, не связанными с гибелью нейронов. Результаты опытов, выполненных на кроликах в свободном поведении, показывают избирательное угнетающее влияние этанола на фоновую активность. Это избирательное угнетение может быть следствием как прямого, так и непрямого влияния этанола. С применением метода ионофореза было показано, что химическая чувствительность спонтанной активности и отдельных фаз вызванных разрядов у определенных нейронов различается. Такое различие химической чувствительности может быть основой прямого избирательного влияния этанола на фоновую активность.

Известно, что лимбические структуры играют существенную роль в процессах формирования зависимости от алкоголя, количество активных нейронов в лимбической коре животного достоверно уменьшается по сравнению с контролем (введение физиологического раствора). Это уменьшение происходит за счет избирательного угнетения активности 0-нейронов; абсолютное число Д-нейронов (нейронов, специализированных на ранних этапах индивидуального развития) не изменялось. Можно было сделать вывод, что в этой области мозга количество О-нейронов, специфически чувствительных к действию этанола, достоверно превышает количество Д-нейронов. Количество активных нейронов в проходке микроэлектрода по сравнению с контрольными опытами уменьшилось на одну треть. Паттерн специализации нейронов антеролатеральной моторной коры кроликов в норме характеризуется обратным по сравнению с лимбической корой соотношением 0-нейронов и остальных групп клеток. О-нейроны составляют в моторной коре незначительное меньшинство.

Паттерн поведенческой специализации нейронов, зарегистрированных в лимбической системе, после введения этанола изменился. Количество нейронов в новых системах, сформированных при обучении животных инструментальному поведению, уменьшилось более чем на 50%, а нейронов, обеспечивающих реализацию поведения, сформированного на предыдущих этапах индивидуального развития, увеличилось с 18% до 36%. В моторной области коры, в отличие от лимбической, после острого введения этанола паттерн поведенческой специализации и число активных нейронов не изменяются. В основе нарушения поведения при остром введении этанола лежит сложная комбинация эффектов этанола, качественно различных для разных областей коры: изменение набора нейронов, вовлекающихся в обеспечение поведения; уменьшение числа нейронов, принадлежащих ко вновь сформированным системам; угнетение межсистемных отношений.

Число нейронов, выявляемых в микроэлектродном треке, уменьшается на одну треть. Соотношение же нейронов, участвующих и не участвующих в пищедобывательном поведении, остается постоянным. Это говорит о том, что этанол при остром введении по-разному влияет на нейроны разных специализаций. Процентное содержание нейронов, специализированных относительно систем, формируемых на начальных и завершающих стадиях обучения, изменяется: первых — возрастает, вторых — падает. Нарушению пищедобывательного поведения при остром введении этанола соответствует уменьшение числа активирующихся в поведении нейронов лимбической коры и изменение паттерна активности нейронных систем.

Является ли избирательное угнетающее действие этанола на нейроны новых систем закономерностью, общей для разных видов животных? На крысах было показано, что введение этанола редуцирует имеющуюся в норме зависимость ответов нейронов первичной соматосенсорной коры крысы на стимуляцию их рецептивных полей от поведенческого контекста. Особая чувствительность нейронов новых систем может рассматриваться как механизм феноменов, выявляемых при исследовании влияния острого введения этанола на память у людей и животных: этанол действует на использование, приобретение и сохранение нового материала. Действие острого введения этанола на поведенческие акты определяется не только последовательностью их формирования, но и взаимодействием целого ряда факторов.

В основе нарушения воспроизведения приобретенной формы поведения может лежать феномен диссоциированных состояний. Многократно описанное в литературе явление диссоциации может выражаться как в невозможности реализовать в одном состоянии поведение, сформированное в другом состоянии, так и в ухудшении характеристик его реализации. А.А. Азарашвили (1981) выдвинул гипотезу, объясняющую феномены диссоциированного обучения: при введении фармакологического вещества формируется “нейронная сеть”, отличающаяся от той, которая реализовывала определенное поведение в норме. Факты, полученные в опытах с использованием этанола в ситуации обучения пищедобывательному поведению, подтверждают эту гипотезу. Для достижения результатов при остром введении этанола формируется особая система, отличающаяся от исходной по числу и паттерну активности нейронов. Различие сравниваемых интеграции, по-видимому, возрастает от более старых к более новым системам. Реализация инструментального пищедобывательного поведения в норме и при введении этанола обеспечивается активностью разных наборов нейронов. По-видимому, подобные различия лежат в основе феномена диссоциированного обучения.

Нарушению инструментального пищедобывательного поведения у кроликов под влиянием этанола соответствует уменьшение числа активных нейронов лимбической коры и изменение паттерна их поведенческой специализации. Зависимость действия этанола от специализации нейрона проявляется в том, что процентное содержание нейронов, обеспечивающих реализацию наиболее новых систем, сформированных при обучении животных инструментальному поведению, уменьшается, а нейронов, обеспечивающих реализацию систем, сформированных на предыдущих этапах индивидуального развития, увеличивается. Таким образом, результаты исследования показывают, что основное различие во влиянии этанола на активность нейронов в моторной и лимбической областях коры состоит в следующем: после введения этанола число активных нейронов, паттерн поведенческой специализации и уровень активности изменяются в лимбической, но не в моторной коре. Это связано, по-видимому, не только с исходным различием паттернов специализаций нейронов сопоставляемых структур, но и с различием свойств нейронов этих областей, принадлежащих к одному и тому же типу поведенческой специализации. Неизменность числа активных нейронов и паттерна их специализации не означает, тем не менее, что этанол не влияет на участие нейронов моторной коры в обеспечении поведения. В моторной коре, так же как и в лимбической, набор вовлекающихся в обеспечение пищедобывательного поведения нейронов изменяется за счет рекрутации в этот процесс одних клеток и исключения других. Кроме того, значимо изменяются частотные характеристики импульсной активности вовлекаемых нейронов.

Проведенное сопоставление показывает, что различия между эффектами этанола на моторную и лимбическую области коры не просто количественные. Этанол влияет на моторную кору иным образом, чем на лимбическую. Нарушения поведения животных, наблюдаемые при введении этанола, могут иметь в основе комбинацию этих сложных эффектов: изменение набора нейронов, вовлекающихся в процессы пищедобывательного поведения, уменьшение числа активных О-нейронов и угнетение межсистемных отношений.

1.3. Постсинаптические механизмы пластичности и этанол

Этанол изменяет воспроизведение заученной формы поведения, и в основе этого лежит искажение межсистемных отношений между различными структурами мозга, нервные клетки которых участвуют в реализации энграммы. Чтобы выяснить,, какие именно нейронные процессы изменяются под действием этанола во время обучения, были выполнены опыты, в которых регистрировалась внутриклеточная активность отдельных нейронов во время обучения на фоне действия этанола. Такие опыты проведены на изолированных нейронах моллюска при концентрации этанола в физиологическом растворе 0,1%. Результаты опытов показали, что при моделировании ситуации привыкания, когда один и тот же стимул применяется много раз до достижения критерия обучения, присутствие этанола может полностью блокировать развитие пластических эффектов. Нарушение пластичности затрагивает различные виды ее реализации. Если в норме привыкание было выражено изменением количества потенциалов действия и амплитуды пейсмекерных колебаний, то в присутствии этанола эти изменения могут полностью блокироваться или же замещаются противоположным по направлению эффектом — вместо привыкания развивается фасилитация. После восстановления хемочувствительности к нейромедиаторам пластические изменения постсинаптической мембраны приобретают форму быстро развивающейся десенситизации — уже второе или третье применение нейромедиатора становится малоэффективным. Контрольные опыты, в которых производилось изменение ионного состава физиологических растворов, показали, что при длительном действии этанола происходит нарушение динамического взаимодействия каналов кальциевой и натриевой проводимости. Можно предположить, что именно это звено является критичным для искажения пластических перестроек нейронной активности в этанолсодержащих физиологических растворах.

Взаимоотношение активных структур при действии алкоголя и других вызывающих интоксикацию анестетиков показывает, что место действия этих ядов может быть гидрофобным по своей природе, но нет единого мнения о том, являются ли эти места липидными доменами, гидрофобными местами белков или же и теми и другими. Один из подходов, направленных на понимание природы действия алкоголя, заключается в том, чтобы идентифицировать нейрохимические процессы, которые изменяются in vitro при действии умеренных доз этанола. Эти нейрохимические события могли бы представить потенциальные места действия алкогольной интоксикации, а детальный нейрохимический анализ позволил бы определить молекулярное взаимодействие этанола с определенными липидами и протеинами.

Известно, что ионные каналы мозговых мембран чувствительны к действию этанола, но это вовсе не означает, что эти каналы действительно являются местом, ответственным за алкогольную интоксикацию. Исследование роли ионных каналов в алкогольной интоксикации особенно продуктивно при использовании генетических манипуляций. Они ценны для алкогольных исследований, потому что объединяют нейрохимические и поведенческие методы анализа. Индивидуальные различия в психологических, биохимических и поведенческих ответах на фармакологические агенты известны уже в течение многих лет. Результаты экспериментов подтверждают идею о том, что эти врожденные различия в чувствительности к действию ядов связаны как с генетическими факторами, так и с влиянием окружающей среды. Фармакогенетика как раз и пытается выявить вклад генетических факторов в это явление. В фармакогенетике применяют специально сформированные группы животных, чтобы отделить генетические и средовые влияния на специфические черты (на фенотип). Это позволяет исследовать биохимические явления, ответственные за генетические различия в чувствительности к ядам.

1.4. Генетические исследования алкоголизма

Исследования генетических механизмов алкоголизма вызывают особый интерес. В научной литературе появилось сообщение о том, это обнаружен специализированный ген, который занимает определенное место на хромосоме и контролирует развитие одного из видов алкоголизма, реализуя функцию активирования допаминовых рецепторов клеток мозга.

Ученые высказали предположение о том, что этот ген может контролировать тяжесть алкоголизма и его медицинские последствия, нарушая нормальную допаминовую передачу. Это кажется более вероятным, чем контроль основной причины заболевания. Допамин — важный нейротрансмиттер, который в норме помогает в регуляции поведения, связанного с поиском удовольствия (pleasure-seeking behavior).

“Мы нашли ген, который скорее модифицирует поведение, но не является причиной алкоголизма”, — таково мнение психиатра Э. Но-беля. Он считает, что при продолжении исследований появится много идентифицированных генов, связанных с алкоголизмом. А пока ген допаминового рецептора остается в одиночестве. Группа Э. Нобеля первой сообщила о находке этого гена в ДНК у 24 из 35 алкоголиков и у 7 из 35 неалкоголиков. Все образцы ДНК были взяты из мозговой ткани больных. Исследователи использовали медицинскую регистрацию и сообщения членов семей, чтобы определить, в какой мере пациенты соответствуют различным критериям алкоголизма. Из-за того, что большая часть алкоголиков потерпела поражение при попытках реабилитации и погибла в результате употребления алкоголя, исследователи сделали вывод, что эти люди пострадали именно из-за разных заболеваний.

Результаты другого исследования ставят под сомнение существование гена алкоголизма. Исследователи изучили ДНК 40 алкоголиков и 127 неалкоголиков, включая 62 больных с определенными болезнями (фиброз). В обеих группах ген допаминовых рецепторов был идентифицирован примерно у трети добровольцев. Ученые взяли интервью у всех участников эксперимента, что позволило провести более тщательные диагностирования алкоголизма, чем это было выполнено группой Нобеля.

Но Нобель и Блюм, подвергшие проверке результаты исследований этой группы, обнаружили, что на самом деле полученные факты подтверждают связь между геном допаминовых рецепторов и тяжелым алкоголизмом. В соответствии с их анализом, проявление гена увеличилось с 25 % в неалкогольном контроле (включая тех пациентов с фибромой, которые часто умирали еще до того как разовьется алкоголизм) до 30 % у 20 алкоголиков, которые не имели медицинских противопоказаний, и 45% у 20 алкоголиков с медицинскими противопоказаниями, такими как цирроз печени.

Изучение хромосом продолжалось. Были выполнены генетические исследования 43 неалкоголиков, 52 тяжелых алкоголиков (алкогольная зависимость плюс медицинские противопоказания), 44 менее тяжелых алкоголиков (только с симптомом алкогольной зависимости). Ген допаминового рецептора был определен у 21% неалкоголиков, 34 % у тех, кто страдал симптомом алкогольной зависимости, и 63% у пациентов с тяжелым алкоголизмом и медицинскими противопоказаниями.

Исследователи провели также биохимический анализ мозга 66 из 70 пациентов. Результаты-показали, что у алкоголиков определено значительно меньшее количество мест связывания допаминовых рецепторов, находящихся под контролем гена. Это заставляет предполагать, но пока не утверждать, идею о том, что генетически нарушенную допаминовую активность можно связывать с проявлениями тяжелого алкоголизма.

Эти интригующие исследования призывают к широкомасштабным генетическим изучениям алкоголизма. Широко известно мнение о том, что алкоголизм — болезнь, вызываемая социальными причинами. Полученные генетиками результаты дают возможность иначе посмотреть на корни этого зла. “Среда — это чудовищно мощный агент в продуцировании алкоголизма. Но гены изучать легче”, — так считает Э. Нобель, один из исследователей-генетиков.

Существуют разные способы лечения алкоголизма: физиологические, психологические и социальные. Многие физиологические методы применяются вместе с психологическими, но чаще они употребляются и в “чистом виде”, даже без каких-либо попыток применить психотерапию.

2. Психофизиология наркомании

Токсикомания связана с хроническим или периодическим отравлением, влияние которого на организм весьма значительно. Многократное употребление наркотика чаще всего приводит к привыканию к нему, к развитию толерантности — организм становится все более устойчивым к его воздействию, и для достижения желаемого эффекта требуются все большие дозы.

Необходимо отличать физическую зависимость от психологической. В обоих случаях существует потребность в данном веществе. Когда имеет место физическая зависимость, функционирование нейромедиаторсв изменяется так, что организм не может больше обходиться без наркотика, и если прекратить его введение сразу, то может возникнуть синдром абстиненции, иногда со смертельным исходом. Психологическая же зависимость выражается в стремлении употреблять наркотик ради удовольствия или чувства удовлетворения, которое он доставляет. В этом случае при лишении наркотика может возникнуть синдром абстиненции аффективного происхождения.

Название “наркотики” первоначально применяли ко всем веществам, которые подавляли чувствительность к внешним стимулам через депрессирование ЦНС, а теперь применяют в первую очередь к ядам, известным как опиаты.— веществам, экстрагируемым из опиумного мака, и к их производным. Также классифицируются как наркотики опиоиды — химические вещества, которые полностью синтезированы, но по своему действию напоминают опиаты.

2.1. Наркотики и боль.

Наиболее важным свойством наркотиков является то, что они подавляют боль, не только снижая ее восприятие, но также изменяя реакцию на нее. Хотя они действуют как седативные вещества, когда применяются в больших дозах, они не используются для получения этого эффекта. Кроме болеутоляющих свойств, наркотические анальгетики вызывают острую эйфорию. Именно это чувство частично управляет психикой некоторых личностей, направляя на получение и самоприменение этих веществ. При постоянном применении для достижения эффекта требуется все большая и большая доза, а в конце концов возникает психологическая и физическая зависимость, человек становится наркоманом. В этом отношении эти вещества сходны с барбитуратами и алкоголем. Из-за этих особенностей медицинское использование этих веществ чрезвычайно затруднено и приводит к ограничению использования веществ этого класса.

Основной частью опиума и других похожих наркотических анальгетиков является морфин, который был выделен и подвергнут химическому анализу в Германии (1805 и 1817). В конце XIX в. был открыт анальгетик — производное морфина — способный, как полагали, не вызывать зависимость от наркотика, и за это получивший название героин. Введенный внутривенно, героин вызывает сначала “вспышку” острого и глубокого ощущения полного блаженства, которое длится несколько секунд и затем сменяется чувством благополучия. Однако надежды, связанные с героином, рухнули, когда было замечено, что он за весьма короткое время порождает физическую зависимость у 91% наркоманов и поэтому его использование запрещено. Некоторые из вновь синтезированных веществ в 1000—10000 раз сильнее, чем морфин. Синтезировав эти вещества, ученые рассчитывали получить мощное обезболивающее средство, не обладающее побочными действиями морфия, но их надежды не оправдались. Первые же эксперименты показали, что применение этих веществ также вызывает физическую и психическую зависимость и привыкание к ним.

2.2. Опиатные рецепторы.

Пути действия наркотических анальгетиков до конца еще не поняты. В недавних исследованиях было определено, что специфические области головного и спинного мозга имеют сродство к встраивающимся опиатам, а места связывания опиатов находятся в тех областях, о которых известно, что именно там локализуются центры болевой чувствительности. Именно поэтому колоссальное значение для понимания природы действия наркотиков и для поиска эффективных путей лечения от наркомании имеют работы по идентификации рецепторов, на которые воздействуют психотропные яды. Исследователями ряда стран в 1973 г. на поверхности нейронов животных и человека был обнаружен белок, который является рецептором, специфичным для препаратов морфия. Производные морфия — вещества растительного происхождения или синтетические, и, казалось бы, в мозгу животного не должно быть рецепторов, существующих специально для того, чтобы воспринимать такие чуждые организму вещества. Откуда же взялись рецепторы — высокоспециализированные белковые молекулы, возникшие в ходе эволюции, какова их роль в организме? Можно было предположить, что в нервной ткани животных есть собственные морфиноподобные вещества, которые могут восприниматься при помощи этих рецепторов.

Используя наркотические препараты с радиоактивной меткой, удалось выявить обилие опиатных рецепторов в лимбической системе. Поскольку восприятие боли включает как само ощущение боли, так и эмоциональную реакцию на это ощущение, открытие таких рецепторов в лимбической системе может служить дополнительным подтверждением психологических представлений об эмоциях. Эйфория, которую жаждут испытать наркоманы, употребляющие героин, вероятно, возникает в результате связывания героина с опиатными рецепторами лимбической системы. Тот факт, что героин и эндорфины (которые будут рассмотрены в следующем разделе) связываются в одних и тех же местах, позволяет предположить, что эндорфины играют роль и в тех разновидностях эмоций, которые не имеют прямого отношения к боли.

2.3. Эндорфины.

Эндорфины — это вещества, которые были выделены из мозга и идентифицированы. Удалось установить, что они вырабатываются гипофизом. По своему эффекту эндорфины схожи с наркотическими препаратами, в частности, оказывают болеутоляющее и успокоительное действие. Изучение структуры молекул эндорфинов показало, что у них есть часть, общая со всеми производными морфия, и именно она необходима для связи со специфическими рецепторами нейронов. В настоящее время выделено несколько таких веществ. Они отличаются друг от друга размерами и “поведением”: одни оказывают болеутоляющее действие, другие — нет, они могут успокаивать или возбуждать и даже погружать животных в каталептическое состояние. Эндорфины пополнили список ранее открытых мозговых белков, показавших огромное значение связей нервной и гормональной систем. Но эндорфины имеют свою специфику, очень удобную для исследователей. Прежде всего это их идеальный размер — от пяти до тридцати аминокислот. Их легко обнаружить, так как аминокислот все же не менее пяти, и можно изучать, изменяя их структуру, так как их не более тридцати. И было очень большой удачей сначала обнаружить рецепторы, а потом уже сами белки. Исследователи получили прекрасную экспериментальную модель. Конечно, эндорфинсодержащие нейроны и опиатные рецепторы существуют и в других участках нервной системы. Один из таких участков лежит по ходу медленного проводящего пути. Это область серого вещества около сильвиева водопровода, где оканчиваются аксоны нейронов таламуса (средний мозг) и моста (задний мозг). Инъекции морфина непосредственно в эту область уменьшают боль. Электрическая стимуляция этой зоны вызывает выброс эндорфинов и тоже приносит облегчение. Стимуляцию с помощью вживленных электродов уже пробуют использовать в клинике при болях, которые не поддаются никакому другому лечению.

2.4. Энкефалины.

Энкефалины — вещества из группы эндорфинов состоящие из пяти аминокислот. В 1975 г. из мозга свиньи были выделены два коротких пептида, которые были названы “Met-энкефалин” и “Leu-энкефалин”. Они различаются одним кислотным остатком. Вскоре такие же вещества обнаружили и в мозге коровы. Было установлено что выделенные вещества сходны по своему действию с опиатами. Очевидно, что это нейромедиаторы или нейрогормоны, сходные по своему действию с опиатами. Они тоже вырабатываются в организме для снижения боли и могут подавлять работу нейронов в нервной системе. Применение энкефалинов, включая и эндорфины, вызывает эффекты, похожие на те, которые возникают при использовании опиатов.

2.5. Функции эндорфинов.

Некоторые исследователи полагают, что эндорфины могут иметь в центральной нервной системе более общую функцию — в качестве нейропередатчиков и нейрорегуляторов на уровне синапсов, но в применении не только к боли, но и к некоторым аспектам эмоций и поведения. Эндорфины открыты недавно, и пока трудно говорить о механизме действия, роли в организме и возможностях применения этих веществ. Возможно, взаимодействие эндорфинов с рецепторами связано с системой, тормозящей передачу болевых сигналов. Как известно, боль — важный биологический фактор, обеспечивающий сохранение вида. Это сигнал опасности, мобилизующий защитные силы организма. Эндорфины как раз и являются теми регулирующими субстанциями, которые имеют функцию модулировать ответ на боль оптимальным образом.

Роль эндорфинов в регулировании чувства боли кажется совершенно ясной. Хотя восприятие боли необходимо для того, чтобы предупреждать об опасности, грозящей мягким тканям и костям, постоянная сильная боль может полностью вывести нас из строя. Эндорфины регулируют степень боли, которую мы ощущаем, что дает нам возможность прервать контакт с источником боли и принять необходимые меры, если произошло повреждение ткани. Предполагается, что подобную регулирующую функцию эндорфины выполняют и в эмоциях.

Каково биологическое значение эндорфинов? Энкефалины функционируют в мозгу в качестве нейромедиаторов. После открытия энкефалинов предполагали, что они оказывают обезболивающее действие, участвуют в формировании состояния эйфории, ответственны за отклонения в поведении (при шизофрении). Остается пока непонятным, почему энкефалины и другие эндорфины образуются в гипофизе в результате расщепления более крупных предшественников, а с другой стороны, встречаются в более крупных клетках мозга, высвобождаясь в местах синаптических контактов, образуемых с участием этих клеток. Пептиды такого размера обычно не проникают через гематоэнцефалический барьер и поэтому не могут достичь клеток мозга. Кроме того, было установлено, что удаление гипофиза не оказывает действия на содержание энкефалинов в мозгу. Поэтому остается открытым вопрос о том, не происходит ли синтез эндорфинов в мозгу иным путем, чем в гипофизе. Не выполняют ли молекулы, образованные в гипофизе, принципиально иные функции? Везде, где были обнаружены энкефалины, были найдены и соответствующие опиатные рецепторы. Эти рецепторы отличаются более высоким сродством к определенным формам эндорфинов (например, к бета-эндорфину и альфа-эндорфину, чем к Met-энкефалину).

При внутривенном введении эндорфины оказывают очень слабое болеутоляющее действие. При этом остается невыясненным, связано это с расщеплением гормонов или же с удаленностью их от места воздействия. Если в опытах на крысах эндорфины вводят непосредственно в мозг, то они оказываются чрезвычайно эффективными. В высоких концентрациях они вызывают состояния, подобные шизофрении, обуславливают неподвижность мышц, утрату мигательного рефлекса и снижение температуры тела на 2 градуса. Все указанные эффекты могут быть сняты за несколько секунд введением налоксона — антагониста опиатов.

2.6. Роль эндорфинов в лечении.

В конце 70-х гг. ученые возлагали большие надежды на искусственные эндорфины, которые только что были синтезированы, но вскоре выяснилось, что они вызывают еще большую зависимость (физическую и психическую), чем героин.

Есть надежды на возможность лечения с помощью эндорфинов некоторых мозговых заболеваний, поскольку эксперименты указали на возможную причастность этих веществ к поддержанию нормального поведения. Высказываются предположения, что изменение количества и качества эндорфинов, как и других нейропередатчиков, может лежать в основе мозговых заболеваний. Так, избыточное количество так называемых бета-эндорфинов было обнаружено в спинномозговой жидкости больного шизофренией.

Эндорфины таят в себе много неожиданного для исследователей. В них, например, начинают видеть вещество, посредством которого, возможно, оказывает свое обезболивающее действие иглоукалывание. Здесь интересны работы канадского исследователя Б. Померанца, выдвинувшего на основании проведенных им экспериментов следующую гипотезу: обезболивающий эффект иглоукалывания основан на том, что стимулируется выработка гипофизом собственных обезболивающих средств. Игла стимулирует нерв, который передает гипоталамусу сигнал — требование высвобождения эндорфинов, а они в свою очередь блокируют болевые сигналы, идущие к высшим нервным центрам. Регистрируя электрическую активность мозговых клеток животного, находящегося под анестезией, исследователь локализовал клетки, реагирующие на боль. Иглоукалывание тормозило электрическую активность — синоним боли, и возобновлялась она лишь спустя 90 минут. На клетки — болевые рецепторы животного, у которого был удален гипофиз, — иглоукалывание никакого воздействия не оказывало. Инъекция налоксона, который тормозит болеутоляющее действие морфия и бета-эндорфина (наиболее активный из эндорфинов), подавляет также и действие иглоукалывания на нервные клетки — рецепторы боли. Исследователи смогли изучить действие и локализацию как синтетических, так и природных опиатов, используя препарат-антагонист налоксон.

2.7. Налоксон.

Форма молекул налоксона позволяет им блокировать опиатные рецепторы, связываясь с ними, хотя сам препарат не обладает обезболивающими свойствами. Когда налоксон блокирует рецепторы, ни опиаты, ни эндорфины уже не могут их активировать. Поэтому торможение выброса болевых нейромедиаторов становится невозможным (налоксон дают наркоманам, которые приняли слишком большую дозу героина.) Исследователи, изучавшие клетки серого вещества в области сильвиева водопровода и их способность тормозить передачу болевых сигналов, впервые произвели электрическую стимуляцию этой области у лабораторных мышей. Оказалось, что мыши становились относительно нечувствительными к боли при помещении их на горячую поверхность; по крайней мере они не убегали прочь. При введении налоксона до электростимуляции мыши проявляли большую чувствительность по сравнению с контрольными животными к боли от прикосновения к горячему. Таким образом, с помощью налоксона было установлено, что электрическая стимуляция серого вещества около сильвиева водопровода ведет к выделению эндорфинов: налоксон блокировал рецепторы, к которым в противном случае присоединялись бы эндорфины. Дальнейшее исследование подтвердило, что клетки этой области содержат большие количества “эндогенных опиатов” — эндорфинов.

Открытие класса веществ, которые являются специфическими антагонистами действия опиатов, сделало возможным лечение передозировки опиатов быстро и эффективно. Стандартным веществом, используемым в таких случаях, является налоксон. Некоторые из антагонистов имеют опнатоподобные свойства, и это привело к появлению нового класса анальгетиков, смешанных агонистов-антагонистов. Есть надежда, что эти вещества будут обладать анальгезирующим эффектом не приводя к эйфории, снижая возможность развития наркомании. Три широко применяемых вещества этого класса — пентазоцин, буторфанол и нальбуфин — обладают таким же анальгезирующим свойством, как морфин, и вызывают малую эйфорию или не вызывают ее совсем. По-видимому, эти вещества в значительно меньшей мере могут вызывать наркоманию и привыкание к ним.

2.8. Привычное использование психотропных веществ.

Многие люди, не отдавая себе в этом отчета, ежедневно употребляют психотропные вещества, чтобы “подстегнуть” себя, включиться в трудовой день. Это прежде всего кофеин, содержащийся в кофе, чае и тонизирующих напитках вроде кока-колы. Он представляет возбуждающее средство.

Никотин — еще одно возбуждающее средство, но далеко не безобидное. Его действие общеизвестно: он прежде всего помогает преодолеть стресс. Действительно, усиливая секрецию серотонина, никотин ослабляет активность мозговых клеток, что ведет к чувству удовлетворения. Только через некоторое время происходит увеличение количества норадреналина, и это сопровождается повышением активности мозга. Это состояние сохраняется несколько десятков минут, и тогда курильщику хочется выкурить новую сигарету. Искусственное взбадривание себя на все более короткие интервалы времени приводит к фактически бесконтрольному увеличению выкуриваемых сигарет. Возникает психологическая зависимость. Физиологические же последствия от курения общеизвестны.

Открытие в мозгу морфиноподобных веществ вызвало большой интерес. Можно ожидать новостей и в понимании действия наркотиков на мозг. Эксперименты показывают, что действие наркотических веществ опосредовано их прямым влиянием на нейромедиаторные системы. Например, галлюциногены ЛСД и мескалин, так же как и торазин, являются антагонистами дофамина; они влияют на психическое состояние, в частности, устраняют депрессию. (Дофамин — нейро-медиатор, он обнаружен в полосатом теле и в базальных ганглиях. Хорошо изучено высвобождение дофамина в синапсах базальных ганглиев. Отсутствие этого стимулятора приводит к болезни Паркинсона, которая характеризуется ригидностью мышц, задержкой начала движения и отсутствием сопутствующих движений, таких как движения мимической мускулатуры — лицо становится неподвижным, маскообразным.) Согласно одной из гипотез алкоголизм связан с нарушением дофамин-зависимых процессов.

Антагонисты дофамина находят некоторое применение в качестве лекарств. Торазин используют в терапии шизофрении. Побочное действие препятствует более широкому использованию этого препарата, так как он блокирует дофаминовые рецепторы и вызывает симптомы, характерные для болезни Паркинсона. При отмене препарата эти симптомы исчезают. Прямое введение дофамина невозможно, так как он не проникает в головной мозг. Пока здесь больше вопросов, чем ответов, но открытия последних лет ясно показывают, что путь поиска лекарств в самом человеке — самый надежный и перспективный, поскольку новое в “классической” фармакологии стало редкостью, и патенты на чудо-лекарства отошли в область преданий.