Ультрабыстрая опиатная детоксикация: нейрохимические механизмы

Региональный медицинский лечебно-диагностический центр "Бехтерев", 196083 Санкт-Петербург, ул. Корабельная, 6. Тел. (812) 183-9357, факс (812) 328-1324, E-mail: psycho@narcom.ru *Университет штата Западная Вирджиния, США, Box 9151, Morgantown, WV 26505-9151, U.S.A., тел. (304) 293-15-28, факс (304) 293-02-65, E-mail: Luba 105@hotmail.com.

Ключевые слова: ультрабыстрая опиатная детоксикация, опиаты, наркомания, нейрохимия, рецепторы, трансдукторные системы, геном, экспрессия, абстинентный синдром.

Введение

Опиатная наркомания относится к числу тяжелых заболеваний. В Российской Федерации продолжается быстрый рост числа героиновых наркоманов, происходит "омоложение" болезни [1, 2]. В ближайшее время проблема может приобрести, кроме медицинской, еще и социально-политическую окраску, так как она все больше затрагивает интересы и безопасность России.

Лечение опиатной наркомании начинается с купирования острой фазы абстинентного синдрома. Для этой цели все шире используется метод ультрабыстрой опиатной детоксикации, позволяющий значительно сократить наиболее тягостный период абстинентного синдрома [3-5]. Принцип метода состоит в ускорении начальной фазы абстиненции (precipitated withdrawal) посредством введения в организм пациента антагонистов опиоидных рецепторов налоксона и/или налтрексона в больших дозах на фоне глубокой седации или общей анестезии [3-6]. Анализ научной литературы по данному вопросу показывает, что обсуждению механизмов ультрабыстрой опиатной детоксикации уделяется недостаточно внимания [4, 5, 7, 8]. Представляется обоснованным с этой точки зрения рассмотреть некоторые нейрохимические основы нового метода опиатной детоксикации.

Терминология, относящаяся к рассматриваемой проблеме, не может считаться устоявшейся. Наиболее ранние упоминания о быстрой опиатной детоксикации (БОД) принадлежат Kurland A.A.& McCabe L. [9] и Resnick R.B. et al. [10]. В обоих случаях ускоренное развитие абстинентного синдрома индуцировалось налоксоном гидрохлоридом. В последующие годы появились термины ultra rapid opioid detoxification (UROD) [11, 12], ultra short opioid detoxification [13], forced opioid detoxification [14]. Отечественные наркологи предложили термин ультрабыстрая опиатная детоксикация (УБОД) [3].

Первые попытки разграничить быструю и ультрабыструю детоксикации предприняты Rumball D. & Williams J.[15] и O'Connor P.G. & Kosten Th.R. [5]. При быстрой опиатной детоксикации абстинентный синдром индуцируется налоксоном или налтрексоном для сокращения острой фазы абстинентного периода. Тот же подход в условиях общей анестезии или глубокой седации можно назвать ультрабыстрой детоксикацией [5].

Токсикокинетические механизмы УБОД

Разработке технических и экономических аспектов УБОД посвящено значительное число исследований [3-5, 12]. Нейробиологические основы метода отражены в литературе более скромно [8, 16]. Основной вопрос: за счет каких механизмов удается ускорить течение абстинентного синдрома ? [7].

Наиболее понятная гипотеза основывается на способности опиоидных антагонистов налоксона и налтрексона влиять на токсикокинетику героина и его метаболитов. Предполагается, что антагонисты могут вытеснять активные метаболиты героина 6-моноацетилморфин и морфин-6-b-глюкуронид из мест их связывания.[3-5]. Под последними понимают мю- и дельта-опиоидные рецепторы головного и спинного мозга. Не исключается также возможность освобождения с помощью антагонистов периферических опиоидных рецепторов. После диссоциации героина и его метаболитов происходит их инактивация и последующая экскреция [3-5].

Токсикокинетика героина и его метаболитов подробно изучена. Данные процессы укладываются в классическую схему детоксикации ксенобиотиков: окислительно-гидролитические превращения в системе микросомальных монооксигеназ, вступление образовавшихся ионизированных метаболитов в реакции конъюгации с последующей экскрецией.

Известно, что лиганды многих рецепторов способны связываться и вне рецепторных окончаний - так называемое неспецифическое связывание[17]. Возможно, антагонисты способны вытеснять героин и метаболиты и из таких мест связывания [18].

Представленный механизм УБОД можно обозначить как токсикокинетическую модель. Как уже отмечалось, основой ее считается представление о том, что антагонисты опиоидных рецепторов вытесняют героин и его метаболиты из мест их специфического связывания [3, 4, 19]. Вместе с тем следует учитывать сроки начала процедуры от момента последнего употребления героина (более 8-10 часов) [3, 5, 20]. В этот период основное действие оказывает не героин, а его метаболиты 6-моноацетилморфин, морфин-6-b-глюкуронид и морфин [21-23]. Кроме того, существуют особенности взаимодействия героина, 6-моноацетилморфина и морфин-6-b-глюкуронида с опиоидными рецепторами. Выяснено, что названные наркотики связываются с особой популяцией мю-опиоидных рецепторов, отличающейся от той, с которой взаимодействует морфин [24, 25]. В то же время героин и его метаболиты способны оказывать эффекты также через d - и k -рецепторы, что свойственно морфину и другим наркотическим анальгетикам [22, 26, 27].

Концепция об особом сайте мю-рецепторов, чувствительном к героину, 6-моноацетилморфину и морфин-6-b-глюкурониду, поддерживается исследованиями G.P.Brown и др. [21]. Высокоаффинный мю-опиоидный антагонист 3-метилналтрексон устранял анальгетическое действие героина, 6-моноацетилморфина и морфин-6-b-глюкуронида, но не "классических" мю-, дельта-, каппа₁- и каппа₂-агонистов. Авторы считают, что разработка антагонистов, влияющих на особый сайт мю-рецепторов, открывает новые перспективы в лечении опиатной наркомании.

Отклонения параметров токсикокинетики героина и его метаболитов при введении антагонистов могут быть обусловлены не только вытеснением опиоидов из мест связывания, но и изменением скорости их метаболизма. Например, налтрексон и его основной метаболит 6-бета-налтрексол тормозят процессы глюкуронидной конъюгации [18]. Антагонисты, по-видимому, способны модулировать транспорт опиоидов, связывание их с форменными элементами крови, эндотелием капилляров и т.д. В литературе эти вопросы отражены недостаточно.

Токсикодинамические механизмы УБОД

Представленный механизм УБОД затрагивает только токсикокинетические аспекты проблемы. Было бы целесообразно рассмотреть эффекты данной методики и в токсикодинамической плоскости. В частности, УБОД может сопровождаться нормализацией сопряженных нейромедиаторных систем головного мозга. В первую очередь это относится к опиоидергической, норадренергической, ГАМК-ергической, глутаматергической нейротрансмиссиям. Предполагается, что УБОД ускоряет абстиненцию (precipitated withdrawal) [4, 28]. В основе этого явления - усиление дефицита опиоидергической нейропередачи, в первую очередь - ослабление антиноцицептивной активности эндогенных опиоидов. Опиоидергический дефицит обуславливает нарастание сдвигов иных нейромедиаторных систем. Параллельно ускоряется течение абстинентного периода. Например, изменения норадренергических структур обеспечивают ускоренное проявление симптомов физической зависимости [29, 30].

Применительно к клинической структуре абстинентного синдрома можно сказать, что дисфункция опиоидных нейромедиаторных систем служит основой альгической симптоматики, нарушения в дофаминовых системах сопровождаются индукцией влечения к наркотикам, психотическими реакциями, а изменения норадренергической нейротрансмиссии приводят к появлению соматовегетативной симптоматики.

Вероятно, сдвиги опиоидергических нейромедиаторных систем в процессе УБОД составляют основу лечебного действия процедуры. Известно, что хроническая наркотизация опиатами сопровождается изменениями синтеза, накопления, экзоцитоза опиоидных нейропептидов, функционального состояния опиоидных рецепторов, систем вторичных и третичных мессенджеров. Имеются данные и об изменениях экспрессии генов, кодирующих структуру белковых молекул различных звеньев опиоидных систем [31-33]. В соответствии с этим появились гипотезы о нормализующем действии УБОД на опиоидные рецепторы (увеличение плотности рецепторов - up-regulation), на систему вторичных мессенджеров, на белки-регуляторы генома [34].

Информация об изменениях на различных уровнях опиоидергической нейротрансмиссии при хронической наркотизации и в условиях воздействия антагонистами налоксоном и налтрексоном достаточно пестрая, иногда – противоречивая. Особенно неоднозначны данные по оценке метаболизма нейропептидов. В качестве иллюстрации можно привести исследование японских авторов, в котором оценивалась экспрессия гена препроэнкефалина после длительной наркотизации крыс Спрэйг-Доули морфином [35]. Уровень мРНК препроэнкефалина определяли в ростральном и каудальном отделах околопроводного серого вещеcтва (ОСВ) - структуры головного мозга, вовлеченной в проявление аддиктивного поведения, анальгезии, синдрома физической зависимости. Для ускорения развития абстинентного синдрома (precipitated withdrawal) через 2 часа с момента последней инъекции морфина вводили налоксон (5 мг/кг). В ростральном ОСВ значение изучаемого показателя было достоверно ниже в сравнении с контролем через 4 часа от начала абстинентного синдрома, но к 12-ому часу возвращалось к исходному уровню. В каудальном отделе ОСВ выявлена иная картина: концентрация мРНК достоверно повышалась в интервале 4 ч - конец 2-ых суток абстинентного синдрома.

В параллельной серии экспериментов уровень мРНК оценивали в условиях спонтанного развития абстиненции. В каудальном ОСВ выявлялось длительное (1-3 сутки) повышение значений показателя, тогда как в ростральном отделе содержание мРНК оставалось на уровне исходного.

Обращает на себя внимание тот факт, что в каудальном ОСВ отмечался достоверный рост экспрессии гена препроэнкефалина как в условиях спонтанного абстинентного синдрома, так и на фоне налоксона. По мнению авторов, такая картина отражает компенсаторные перестройки в ответ на ослабление энкефалинергической нейротрансмиссии в период хронической наркотизации и абстинентного синдрома [35].

Анализ работ, посвященных влиянию хронической наркотизации опиатами на биосинтез бета-эндорфинов, свидетельствует об ослаблении экспрессии мРНК для проопиомеланокортина (предшественника бета-эндорфина). Кроме того, не всегда выявлялись соответствия изменений содержания бета-эндорфинов, проопиомеланокортина и соответствующей мРНК [36-38].

Все же некоторые особенности сдвигов биосинтеза бета-эндорфинов позволяют говорить о компенсаторной перестройке эндорфинергической нейропередачи. Так, есть данные об отсутствии достоверных изменений концентрации эндорфинов в период толерантности [36, 37, 40]. В условиях же абстиненции, в том числе и абстиненции, индуцированной опиоидными антагонистами, чаще отмечалось снижение уровня бета-эндорфинов [36, 37, 39]. Сходная картина выявлялась и при хроническом воздействии антагонистами [40, 41]. Снижение концентрации эндорфинов и проопиомеланокортина в период абстиненции и на фоне длительного воздействия антагонистами, вероятно, отражает компенсаторное усиление эндорфинергической нейротрансмиссии. По мнению V.V.Ragavan и др. [40], падение уровня нейропептида является следствием усиления его экзоцитоза в синаптическую щель.

Приведенный механизм может составлять одну из сторон лечебного эффекта УБОД. Данное заключение относится к метаболизму эндорфинов. Для других опиоидных пептидов такой вывод представляется преждевременным. Например, высвобождение метэнкефалина из срезов стриатума наркозависимых и интактных крыс достоверно не отличались, а налоксон не влиял на этот показатель в обеих группах [42].

Косвенное отношение к рассматриваемой проблеме имеют результаты изучения экспрессии белков синапсина IIа и IIб при хроническом воздействии морфином. Эти белки вовлечены в процессы высвобождения опиоидных нейропептидов. Как установлено, хроническая наркотизация морфином сопровождалась значительными изменениями концентрации мРНК синапсинов в спинном мозге крыс [43].

Как известно, длительное воздействие агонистом может привести к снижению плотности рецепторов - down-regulation. Следовало бы ожидать такое явление и при длительной наркотизации опиатами, являющихся агонистами соответствующих рецепторов. В действительности же далеко не во всех биологических системах хроническое воздействие опиатами и опиоидами (героин, метадон) сопровождалось понижением плотности опиоидных рецепторов. Более того, в ранние сроки наркотизации выявлялось противоположное изменение - возрастание числа рецепторов (up-regulation) [44, 45]. Отчетливо явление down-regulation прослеживалось в клеточных биологических системах и в экспериментах с клонированными опиоидными рецепторами [46, 47].

Используемый радиолиганд, методика радиолигандного анализа, особенности подготовки биологических препаратов - эти и многие другие факторы способны повлиять на результаты оценки опиоидных рецепторов при хронических воздействиях агонистами. К примеру, длительная наркотизация крыс морфином сопровождалась достоверным понижением плотности мест специфического связывания ³Н-налоксона на поверхности диссоциированных нейронов головного мозга. Противоположная реакция опиоидных рецепторов (up regulation) выявлялась при использовании в радиолигандном анализе гомогенатов мозговой ткани [48].

Хроническая наркотизация опиатами может сопровождаться отклонениями экспрессии генов опиоидных рецепторов [33, 49]. Однако их причиной вряд ли являются сдвиги характеристик самих рецепторов. Вероятнее всего, что эти показатели относительно самостоятельны. Так, длительное угнетение плотности мю-опиоидных рецепторов с помощью алкилирующего лиганда клоцинамокса не сопровождалось достоверным изменением соответствующей мРНК [50].

Более однозначная картина выявлялась при хроническом использовании антагонистов. В этих условиях наблюдалось повышение плотности опиоидных рецепторов (up-regulation) (таблица). При хроническом применении антагонистов явление up-regulation отмечено даже на фоне одновременной наркотизации животных [53]. Для понимания механизмов лечебного действия УБОД данный факт представляет определенный интерес, поскольку косвенно свидетельствует о возможности ослабления дефицита опиоидергической нейропередачи [16]. Функциональным проявлением стабилизации опиоидергических нейромедиаторных систем на фоне длительной инфузии антагонистов считается повышение анальгетической активности опиатов/опиоидов, усиление их эффектов в отношение температуры тела, спонтанной двигательной активности и других функций [61-63]. В свою очередь, усиление опиоидной нейротрансмиссии в таких условиях традиционно связывали с повышением плотности постсинаптических опиоидных рецепторов [62, 63]. Подобная концепция может быть использована и при объяснении эффективности УБОД.

Вместе с тем, данное представление требует уточнений. Действительно, хроническое воздействие антагонистами сопровождается развитием состояния up-regulation, но между данным явлением и повышением чувствительности к морфину не всегда прослеживается прямая корреляционная связь. Например, в экспериментах J.L.Neisewander и др. [64] молодым, взрослым и старым крысам на 10 суток имплантировали минипомпы для длительной инфузии налтрексона. Через 24 ч после удаления капсул оценивалось анальгетическое действие морфина и его способность тормозить спонтанную двигательную активность животных. У молодых и взрослых крыс на фоне хронического воздействия антагонистом отмечено отчетливое повышение фармакологической активности морфина. У старых животных такой эффект отсутствовал. Выявленное противоречие не объяснялось результатами радиолигандного анализа: в переднем стриатуме молодых и старых грызунов, получавших налтрексон, выявлялось сходное повышение плотности опиоидных рецепторов.

E.M.Unterwald и др. [65] высказали предположение, что при хроническом использовании антагонистов опиоидных рецепторов в некоторых областях головного мозга общее число рецепторов может не изменяться, однако возрастает количество рецепторов, находящихся в активном состоянии. Именно этот пул опиоидных нервных окончаний может обеспечивать усиление соответствующей нейропередачи .

Итак, при УБОД нормализация опиоидной нейротрансмиссии в определенной мере реализуется через рецепторное звено. Относительно вовлекаемых в этот процесс рецепторов высказывается предположение о принадлежности их к мю- и дельта II-подтипам [62, 63, 66, 67]. Вместе с тем, следует подчеркнуть, что скорее всего стабилизация опиоидной передачи является следствием изменений не только рецепторов, но и других звеньев опиоидергических систем.

Повышение плотности рецепторов при длительном воздействии антагонистами рассматривают как следствие усиления экспрессии соответствующих генов [58]. Однако есть мнение и о том, что явление up-regulation может регулироваться не только на уровне транскрипции [49]. Возможно, развитие описываемого феномена и не требует изменений экспрессии генома [67].

В качестве гипотезы предлагается вариант с вовлечением в процесс опиоидергической нейропередачи пула неактивных, "запасных", "скрытых", "молчащих" рецепторов ("spare", "cryptic", "silent" receptors) [46, 49, 50, 68, 69]. Основой подобной гипотезы служит представление об избыточности пре- и постсинаптических рецепторов. В соответствии с этим синаптическая передача может быть осуществлена с вовлечением только части нейрорецепторов. Эксперименты с алкилирующими лигандами цис-3-метилфентанилизотиоцианатом, бета-хлорналтрексамином, клоцинамоксом, а также опыты на десенситизированных опиоидных рецепторах показали, что резервный пул для бета-рецепторов может составлять 70-90%, а для мю-рецепторов - до 20% [46, 69, 70]. Экранирование антагонистами пре- и постсинаптической областей может инициировать переход популяции "молчащих" рецепторов в иное функциональное состояние, когда они начинают активно участвовать в синаптической передаче [46, 69].

В патогенезе опиатной наркомании важное место занимают изменения систем вторичных мессенджеров, сопряженных с опиоидными рецепторами. Особенно это актуально в отношение каскада циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Физиологическая роль опиоидов состоит в подавлении активности аденилатциклазной системы [47, 59, 71]. В условиях хронической наркотизации депремирующее влияние опиоидов ослабевает. Как следствие - изменения G-белков [71-74], сдвиги базальной и стимулированной активности аденилатциклазы и протеинкиназы [71, 75-77 ]. Характерно, что в головном мозге наркоманов, умерших от передозировки героином и/или метадоном, не удавалось выявить достоверные изменения мю-опиоидных рецепторов. В то же время нередко содержание G-белков и активность протеинкиназы достоверно отличались от соответствующих показателей контрольной группы [72-74].

Полагают, что в процессе наркотизации сохраняется определенная стабильность каскада цАМФ. После отмены опиатов равновесие нарушается, что порождает серьезные сдвиги в системе трансдукции [8]. Изменения метаболизма цАМФ сказываются на состоянии основных структурно-метаболических комплексов клетки и сопровождаются нарушениями энергообеспечения тканей, пластических процессов, ионных каналов, стабильности биологических мембран, функционального состояния генома. Совокупность перечисленных сдвигов может составлять патогенетическую основу абстинентного синдрома [8].

Антагонисты оказывают влияние на каскад цАМФ, что косвенно свидетельствует о вовлечении подобных изменений в механизм действия УБОД. Например, антагонисты восстанавливают способность опиатов тормозить базальную активность аденилатциклазы [59], либо активность, стимулированную форсколином [51], стабилизировать состояние других звеньев циклазной системы [32, 75]. Особое место занимает способность налоксона и налтрексона влиять на комплекс “цАМФ-геном”. Как известно, цАМФ модулирует некоторые гены через белок-регулятор CRE-BP (cyclic AMP response element - binding protein). Изменение системы “цАМФ - CRE-BP” может иметь значение в механизме лечебного действия УБОД, но окончательно этот вопрос не выяснен [8]. Представляется, что все перечисленные элементы логично вписываются в гипотезу об усилении под действием УБОД опиоидергической нейротрансмиссии.

Анализ материалов об изменениях опиоидных систем под влиянием агонистов и антагонистов позволяет предположить, что ультрабыстрая опиатная детоксикация оказывает многоуровневое воздействие на опиоидную нейропередачу. Имеет место модуляция метаболизма опиоидных нейропептидов, состояния рецепторов и трансдукторных систем, генома. Общим итогом такого воздействия следует считать ослабление дефицита опиоидергической передачи. Ранее уже отмечалось, что это подтверждается экспериментами по изучению фармакологической активности агонистов опиоидных рецепторов после длительного использования налтрексона. Установлено значительное повышение антиноцицептивного действия мю- и дельта-агонистов в подобных условиях [31, 52, 54, 78]. У животных, хронически получавших налтрексон, достоверно усиливались тормозные эффекты морфина на локомоторную активность [56].

В процессе УБОД изменяется функциональное состояние других нейромедиаторных систем: дофаминергических, норадренергических, ГАМК-ергических, серотонинергических и других. Нередко требуется их коррекция с помощью специфических лекарственных средств - см. обзоры [4, 5]. Модуляция катехоламинергических систем может противодействовать эффектам антагонистов в отношение усиления фармакологической активности морфина. Так, у мышей, получавших одновременно налтрексон и d-амфетамин в течение 8 суток, в конце эксперимента не отмечено усиления анальгетической активности морфина [79]. Эти результаты подтверждают мнение многих авторов о том, что явление up-regulation после длительного использования антагонистов не всегда коррелирует с повышением фармакологической активности опиатов/опиоидов.

В механизме действия УБОД присутствуют эффекты в отношение симпатоадреналовой системы [19, 80], различных видов обмена [12]. Нельзя исключить и возможность влияния УБОД на антиопиоидные системы.

Заключение

Представленные материалы позволяют заключить, что УБОД ускоряет течение абстинентного синдрома. Нейрохимической основой подобного явления служит усиление элиминации метаболитов героина и существенное возрастание дефицита опиоидергической нейропередачи. Достижение некоего критического уровня данного состояния сменяется включением компенсаторных механизмов с постепенной нормализацией опиоидных и иных нейромедиаторных систем. Данное качественное изменение уровня функционирования центральной нервной системы обеспечивается не только суммарной дозой антагониста, но и длительностью процедуры. Достижение описываемого критического уровня определяется по отсутствию альгических и вегетативных реакций в ответ на очередное введение болюса налоксона. Возможно, что в указанный период УБОД антиноцицептивные и вегетативные функции опиоидов компенсируются за счет других нейромедиаторных систем.

Итак, длительная инфузия налоксона в условиях общей анестезии или глубокой седации инициирует стабилизацию и повышение эффективности опиоидной нейротрансмиссии. Параллельно формируются новые взаимодействия опиоидных систем с другими нейромедиаторами, создавая основу для последующего ослабления проявлений абстинентного синдрома.

Примечания:
1. В работах [49, 51, 55-57, 59, 60] использованы крысы, в работах [31, 44, 52-54] - мыши. В исследовании [58] приняли участие героиновые наркоманы.
2. * - выявлено выраженное снижение аффинитета рецепторов (оценивалось по значениям константы диссоциации - Kd).
3. ­ - достоверное повышение значения показателя;
¯ - достоверное понижение значения показателя;
N - отсутствие достоверных изменений.

Список литературы

1. Скворцова Е.С. // Рос. мед. журн. 1998. №6. С. 22-25.
2. Энтин Г.М., Шамота А.З., Овчинская А.С., Ашихмин О.А. // Вопросы наркологии. 1999. №1. С.71-78.
3. Бутров А.В., Гофман А.Г., Цимбалов С.Г. // Купирование опийного абстинентного синдрома антагонистами опиатов под общей анестезией. М. 2000. 17 с.
4. Brewer C. // Addict. Biol. 1997. V.2. P.291-302.
5. O'Connor P.G., Kosten Th.R. // JAMA. 1998. V.279. №3. P.229-234.
6. Lorenzi P., Marsili M., Boncinelli S. et al. // Eur. J. Anaesthesiol. 1999. V.16. №10. P.719-727.
7. Roizen M.F. // Anesthesiology. 1998. V.88. №5. P.1142-1143.
8. Spanagel R. // Lancet. 1999. V.354. №9195. P.2017-2018.
9. Kurland A.A., McCabe L. // J. Clin. Pharmacol. 1976. V.16. №1. P.66-74.
10. Resnick R.B., Kestenbaum R.S., Washton A., Poole D. // Clin. Pharmacol. Ther. 1977. V.21. №4. P.409-413.
11. Brewer C., Williams J., Carreno R.E., Garcia J.B. // Lancet. 1998. V.351. №9097. P.218.
12. Laban M.M., Laishley R.S., Schmulian C.M. // BMJ. 1997. V.315. №7109. P.682-683.
13. Loimer N., Presslich O., Lenz K. und Mitarb. // Wien Klin. Wochenschr. 1989. Bd 101. №13. S.451-454.
14. Hensel M., Volk T., Kox W.J. // Anasthesiol. Intensivmed. Notfallmed. Schmerzther. 1999. Bd 34. №5. S.261-268.
15. Rumball D., Williams J. // BMJ. 1997. V.315. №7109. P.682.
16. Daws L.C., White J.M. // Addict. Biol. 1999. V.4. №4. P.391-397.
17. Головко А.И., Софронов Г.А., Клюнтина Т.В. // Бюлл. экспер. биол. и медицины. 1993. №4. С.382-383.
18. Bhargava H.N., Rahmani N.H., Villar V.M., Larsen A.K. // Pharmacology. 1993. V.46. №2. P.66-74.
19. Kienbaum P., Thurauf N., Michel M.C. et al. // Anesthesiology. 1998. V.88. №5. P.1154-1161.
20. Demaria P.A.Jr., Rodgers C., Braccia G. // Am. J. Psychiatry. 1997. V.154. №2. P.290-291.
21. Brown G.P., Yang K., King M.A. et al. // FEBS Lett. 1997. V.412. №1. P.35-38.
22. Rady J.J., Baemmert D., Takemori A.E. et al. // Pharmacol. Biochem. Behav. 1997. V.56. №2. P.243-249.
23. Rossi G.C., Brown G.P., Leventhal L. et al. // Neurosci. Lett. 1996. V.216. №1. P.1-4.
24. Kitanaka N., Sora I., Kinsey S. et al. // Eur. J. Pharmacol. 1998. V.355. №1. P.R1-3.
25. Schuller A.G., King M.A., Zhang J. et al. // Nat. Neurosci. 1999. V.2. №2. P.151-156.
26. Rady J.J., Aksu F., Fujimoto J.M. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994. V.268. №3. P.1222-1231.
27. Rady J.J., Elmer G.I., Fujimoto J.M. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999. V.288. №2. P.438-445.
28. Chanmugam A.S., Hengeller M., Ezenkwele U. // Acad. Emerg. Med. 2000. V.7. №3. P.303-305.
29. Maldonado R. // Neurosci. Biobehav. Rev. 1997. V.21. №1. P.91-104.
30. Taylor J.R., Punch L.J., Elsworth J.D. // Psychopharmacology (Berl.). 1998. V.138. №2. P.133-142.
31. Duttaroy A., Shen J., Shah S. et al. // Life Sci. 1999. V.65. №2. P.113-123.
32. Ventayol P., Busquets X., Garcia-Sevilla J.A. // Naunyn Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1997. V.355. №4. P.491-500.
33. Wang X.M., Zhou Y., Spangler R. et al. // Mol. Brain Res. 1999. V.66. №1-2. P.184-187.
34. Simon D.L. // J. Addict. Dis. 1997. V.16. №1. P.103-122.
35. Fukunaga Y., Nishida S., Inoue N. et al. // Mol. Brain Res. 1998. V.55. №2. P.221-231.
36. Mocchetti I., Ritter A., Costa E. // J. Mol. Neurosci. 1989. V.1. №1. P.33-38.
37. Wardlaw S.L., Kim J., Sobieszczyk S. // Mol. Brain Res. 1996. V.41. №1-2. P.140-147.
38. Fang Y., Kelly M.J., Ronnekleiv O.K. // Mol. Brain Res. 1998. V.55. №1. P. 1-8.
39. Sweep C.G., Wiegant V.M., De Vry J., Van Ree J.M. // Life Sci. 1989. V.44. №16. P.1133-1140.
40. Ragavan V.V., Wardlaw S.L., Kreek M.J., Frantz A.G. // Neuroendocrinology. 1983. V.37. №4. P.266-268.
41. Bronstein D.M., Day N.C., Gutstein H.B. et al. // J. Neurochem. 1993. V.60. №1. P.40-49.
42. Osborne H., Herz A. // Naunyn Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1980. V.310. №3. P.203-209.
43. Matus-Leibovitch N., Nevo I., Vogel Z. // Mol. Brain Res. 1997. V.45. №2. P.301-316.
44. Yoburn B.C., Billings B., Duttaroy A. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1993. V.265. №1. P.314-320.
45. Ohta S., Niwa M., Nozaki M. et al. // Masui. 1995. V.44. №11. P.1452-1457.
46. Pak Y., Kouvelas A., Scheideler M.A. et al. // Mol. Pharmacol. 1996. V.50. №5. P.1214-1222.
47. Puttfarcken P.S., Cox B.M. // Life Sci. 1989. V.45. №20. P.1937-1942.
48. Rogers N.F., el-Fakahany E. // Eur. J. Pharmacol. 1986. V.124. №3. P.221-230.
49. Castelli M.P., Melis M., Mameli M. et al. // Mol. Brain Res. 1997. V.45. №1. P. 149-153.
50. Chan K., Brodsky M., Davis T. et al. // Eur. J. Pharmacol. 1995. V.287. №2. P.135-143.
51. Cote T.E., Izenwasser S., Weems H.B. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1993. V.267. №1. P.238-244.
52. Yoburn B.C., Shah S., Chan K. et al. // Pharmacol. Biochem. Behav. 1995. V.51. №2-3. P.535-539.
53. Yoburn B.C., Duttaroy A., Shah S., Davis T. // Brain Res. Bull. 1994. V.33. №2. P.237-240.
54. Jenab S., Kest B., Inturrisi C.E. // Brain Res. 1995. V.691. №1-2. P.69-75.
55. Brodsky M., Elliott K., Hynansky A., Inturrisi C.E. // Brain Res. Bull. 1995. V.38. №2. P. 135-141.
56. Bardo M.T., Neisewander J.L., Ennis R.B. // Neuropharmacology. 1988. V.27. №11. P.1103-1109.
57. Unterwald E.M., Rubenfeld J.M., Imai Y. et al. // Mol. Brain Res. 1995. V.33. №2. P.351-355.
58. Caldiroli E., Leoni O., Cattaneo S. et al. // Pharmacol. Res. 1999. V.40. №2. P.153-158.
59. De Vries T.J., Tjon Tien Ril G.H., Van der Laan J.W. et al. // Life Sci. 1993. V.52. №21. P.1685-1693.
60. Romualdi P., Lesa G., Donatini A., Ferri S. // Brain Res. 1995. V.672. №1-2. P.42-47.
61. Bardo M.T., Neisewander J.L. // Pharmacol. Biochem. Behav. 1987. V.28. №2. P.267-273.
62. Bhargava H.N., Matwyshyn G.A., Reddy P.L., Veeranna. // Gen. Pharmacol. 1993. V.24. №6. P.1351-1357.
63. Tempel A., Gardner E.L., Zukin R.S. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1985. V.232. №2. P.439-444.
64. Neisewander J.L., Nonneman A.J., Rowlett J.K., Bardo M.T. // Neurobiol. Aging. 1994. V.15. №1. P.91-97.
65. Unterwald E.M., Anton B., To T. et al. // Neuroscience. 1998. V.85. №3. P.897-905.
66. Kest B., Lee C.E., Jenab S. et al. // Eur. J. Pharmacol. 1998. V.345. №1. P.47-53.
67. Shah S., Duttaroy A., Chen B.T. et al. // Brain Res. Bull. 1997. V.42. №6. P.479-484.
68. Martin T.J., DeMontis M.G., Kim S.A. et al. // Drug Alcohol Depend. 1998. V.52. №2. P.135-147.
69. Clark M.J., Nordby G.L., Medzihradsky F. // J. Neurochem. 1989. V.52. №4. P.1162-1169.
70. Fantozzi R., Mullikin-Kilpatrick D., Blume A.J. // Mol. Pharmacol. 1981. V.20. №1. P.8-15.
71. Terwilliger R.Z., Beitner-Johnson D., Sevarino K.A. et al. // Brain Res. 1991. V. 548. №1-2. P.100-110.
72. Garcia-Sevilla J.A., Ventayol P., Busquets X. et al. // Neurosci. Lett. 1997. V.226. №1. P.29-32.
73. Hashimoto E., Frolich L., Ozawa H. et al. // Alcohol. Clin. Exp. Res. 1996. V.20. №9. Suppl. P.301A-304A.
74. Escriba P.V., Sastre M., Garsia-Sevilla J.A. // Arch. Gen. Psychiatry. 1994. V.51. №6. P.494-501.
75. Lou L., Zhou T., Wang P., Pei G. // Mol. Pharmacol. 1999. V.55. №3. 557-563.
76. Kluttz B.W., Vrana K.E., Dworkin S.I., Childers S.D. // Mol. Brain Res. 1995. V.32. №2. P.313-320.
77. Avidor-Reiss T., Nevo I., Levy R. et al. // J. Biol. Chem. 1996. V.271. №35. P.21309-21315.
78. Yoburn B.C., Inturrisi C.E. // Life Sci. 1988. V.42. №18. P.1689-1696.
79. Duttaroy A., Billings B., Candido J., Yoburn B.C. // Eur. J. Pharmacol. 1992. V.221. №2-3. P.211-215.
80. Allhoff T., Renzing-Ko hler K., Kienbaum P. et al. // Addict. Biol. 1999. V.4. №3. P.337-344.
81. Devillers J.P., Boisserie F., Laulin J.P. et al. // Brain Res. 1995. V.700. №1-2. P.173-181.
82. Harrison C., Kastin A.J., Zadina J.E. // Peptides. 1998. V.19. №9. P.1603-1630.
83. Panula P., Kalso E., Nieminen M. et al. // Brain Res. 1999. V.848. №1-2. P.191-196.
84. Darland T., Heinricher M.M., Grandy D.K. // Trends Neurosci. 1998. V.21. №5. P.215-221.
85. Meunier J.-C. // Eur. J. Pharmacol. 1997. V.340. №1. P.1-15.
86. Taylor F., Dickenson A. // Neuroreport. 1998. V.9. №12. P.R65-67.
87. Benoliel J.J., Becker C., Mauborgne A. et al. // Bull. Acad. Natl. Med. 1998. V.182. №2. P.311-324.