Да, наркотик. Да, есть зависимость. Да, есть синдром отмены. Нет, передозировок не бывает. Нет, от нее не помрешь. Нет, соматически безвредна. Да, тупеют. Нет, ничего необратимого. Да, антидепрессант. Да, психозы бывают. Нет, не шизофрения. Мне глубочайшим, бесконечным и абсолютным образом начхать, - разрешат ее или проклянут. 

Марихуана

Вечный серебряный призер. Самый народный наркотик после этилового спирта. Как и у старшего товарища, у каннабиса действие сложное и запутанное. Почти все прочие наркотики тупо давят на какой-то нейрохимический механизм. Например, опиаты. Героин простой как шпала, вот тебе молекула-лиганд, во т тебе опиатный рецептор. Нажми на кнопку получишь результат. Или стимуляторы. Вскрыли дофаминовый транспортер,- пошла плясать губерния. То ли дело каннабиноиды. С ними все непросто. Сложнее только спирт. 

Аддиктивный потенциал. 
Если есть опьянение, будет и злоупотребление, это без вариантов, люди по другому не умеют. Поэтому а)зависимость конечно есть и б)ну это смотря с чем сравнивать. Для человека, впервые попробовавшего каннабис шансы на формирование опасного злоупотребления в течении 24х месяцев составляет 2-4%. Относительные риски дальнейшего развития зависимости для эпизодических потребителей,- табак 31,9%, героин 23,1%, кокаин 16,1%, алкоголь 15,4%, амфетамины 11,2% и каннабис 9,1%.
Из текущих потребителей (считаются люди минимум с одним наркотическим опьянением в течении последнего месяца) признаки зависимости примерно у 11-16%. 90% каннабисной наркомании стартует в 15-35 лет, типично в течении первых 10 лет употребления. При регулярном злоупотреблении (минимум 1 раз в 2 дня),- признаки зависимости примерно у каждого третьего. Для формирования выраженного синдрома отмены требуется несколько лет ежедневного либо почти ежедневного употребления. Все цифры американские, российской статистики не существует, но не думаю, что у нас они сильно отличаются.

Рецепторы
В начале 90х были обнаружены каннабиноидные рецепторы (cannabinoid receptor, далее СВ-рецептор) у человека их 2 типа. СВ2 это периферия, наркотик на них не действует и нам они тут не интересны. СВ1- центральные рецепторы, про них-то и пойдет речь. Свои родные вещества к этим рецепторам называются «эндогенные каннабиноиды», самый известный из них – анандамид. «Ананда» с санскрита это «высшее блаженство и просветление», «амид» с латыни это амид. Анандамид не один такой просветленный, их там 6 наименований в группе, второй по значимости после анандамида это 2-AG. Клевого имени ему не досталось, поэтому мы зовем его по простому,- 2-арахидоноилглицерол. Все они- производные арахидоновой кислоты, она же витамин F. Объединение в одну группу экзогенных и эндогенных каннабиноидов имеет только клинический смысл, химически это совершенно разные соединения. Но СВ-рецепторы об этом не знают, и принимают всех как родных. 

Семейный портрет

Не знаю, стоит ли проговаривать общеизвестные вещи, но рецепторы бывают ионотропные и метаботропные. Ионотропный рецептор при активации открывает канал и пропускает заряженный ион в клетку или из клетки, от этого меняется заряд мембраны и электрический импульс по нейрону идет или встает. Ионотропные рецепторы быстрые и незатейливые. Метаботропные запускают какие-то химические каскады в клетке, отчего меняется клеточный метаболизм, эти рецепторы медленные, но эффект от их активации может быть очень разнообразен. Каннабиноидные СВ-рецепторы это типичные метаботропные G-белок сопряженные рецепторы. СВ1-рецепторов у человека огромное количество, больше чем дофаминовых, серотониновых и адреналиновых вместе взятых, в 10 раз больше, чем опиатных. Почему же, если их так много, обнаружили их так поздно (тот же дофамин с серотонином с 50х годов известны)? Дело в том, что каннабиноидные рецепторы есть, а каннабиноид-эргических нейронов нету. Для глутамата, ГАМК, дофамина, серотонина, норадреналина, ацетилхолина и всех прочих,- есть и рецепторы, и нейроны, которые на них работают, а для каннабиноидов только рецепторы. 
В чем же дело? А дело в том, что СВ – строго пресинаптический рецептор. В каждом синапсе есть нейрон, который выдает сигнал и его пресинаптическая мембрана. Есть нейрон, который получает сигнал, и его постсинаптическая мембрана. Есть синаптическая щель, между ними. Рецепторы и там и там. Но каннабиноидные СВ1- рецепторы находятся только с подающей стороны, это механизм обратной связи. Это универсальный способ принимающему нейрону щелкнуть пальцами и сказать «все, спасибо, достаточно». Поэтому СВ-рецепторов, а)так много и б)они не главные тут игроки. Их работа,-опосредованная, вспомогательная и модулирующая. Сами каннабиноиды не делают ничего, но воздействуют на всех. 
(вообще, надо сказать,- там на деле все запутаннее. СВ1 бывают не только на пресинаптической, и не только в головном мозгу, но для простоты понимания я все нюансы отрезал)
Как именно они это делают? А вот это самое интересное

Щас будет злая и матерая соляга

Эффект, оказываемый активацией СВ-рецептора, называется «зависимое от деполяризации подавление торможения» (в оригинале еще круче звучит- Depolarization-induced suppression of inhibition DSI, - деполяризация-индуцированная супрессия ингибиции, о как). Суть в том, что при деполяризации (возбуждении) постсинаптической мембраны, клетка выбрасывает обратно в синаптическую щель анандамид, таким образом подается обратный ретроградный сигнал. Ананадамид активирует СВ1-рецептор, который запускает каскад реакций и в итоге снижает выброс ГАМК (ну или любого другого медиатора), и как следствие - подавляет ингибиторное действие тормозящего нейрона. Иными словами,- это способ возбужденного нейрона после получения сигнала к работе запереться и вывесить табличку «Занят. Не беспокоить». Эти внешние влияния не обязательно тормозящие, каннабиноидная система не специфична, она работает с любыми типами внешних воздействий. Это вполне может быть и возбуждащий эффект глутаматных нейронов (особенно это выражено в мозжечке), и тогда это будет называться «зависимое от деполяризации подавление возбуждения» (depolarization-induced suppression of excitation, DSE). Общий же принцип в том, что эндогенные каннабиноиды после прохождения нейроном порога возбуждения препятствуют любым дополнительным внешним влияниям на клетку. Однако эта функция в случае приема экзогенных каннабиноидов оказывается смазана, так как тетрагидроканнабинол вызывает долговременную потенциацию всех СВ-рецепторов, чем подавляет выброс всех прочих нейромедиаторов во всех структруха мозга, где содержатся эти рецепторы. 

Вот как это происходит

А  теперь басы

Основной опьяняющий эффект происходит за счет тетрагидроканнабинола (Tetrahydrocannabinol, далее THC), но кроме него, в гашишной смоле содержатся и другие каннабиноиды (под 85 наименований в общей сложности),- в основном каннабидиол (Cannabidiol, далее CBD). Как уже говорилось, явный психоактивный компонент только у ТНС (однако у каннабидиола, каннабигерола и каннабихромена тоже имеется ТНС-подобное действие). При этом в процентном отношении,- больше всего в конопле содержится каннабидиола (СВD). Действие СВD и THC частично перекрывается, частично противоположно. СВD усиливает действие антиконвульсантов, повышает судорожный порог, оказывает тормозящее влияние, снижает тревожность, убирает все эмоциональные верхи и низы (и в сторону депрессии, и в сторону мании). ТНС же наоборот,- разгоняет тревожность, беспокойство и неприятное возбуждение(если не повезло), либо вызывает эйорию, оживление и приятное возбуждение (если повезло). Почему так? Потому что ТНС – прямой СВ1-агонист, он забивает все рецепторы и вытесняет собственный анандамид. CBD же очень умеренно влияет непосредственно на рецепторы, он больше подавляет реакции обратного захвата и разрушения эндогенных каннабиноидов (2-AG в основном), то есть усиливает их собственое действие. То есть тетрагидроканнабинол (ТНС) работает вместо, а каннабидиол (CBD) работает вместе. Этим объясняется, что на ранних степенях каннабисного опьянения преобладает гипомания, оживление, ассоциативная расторможенность с выходом либо в дурашливость либо в тревожность (потому что ТНС активнее). При нагнетании же дозировки, тормозящее действие СВD начинает преобладать (потому что его в конопле больше) и получаем картину седации, сонливости, заторможенности вплоть до оглушения. 

Кто отлучался ненадолго, с этого момента можно читать дальше

Еще интересный факт. В Южной Африке произрастает разновидность конопли, известная как dagga, в ней содержание СВТ очень незначительно, гораздо ниже, чем в азиатской марихуане. И в Африке у курильщиков дагги широко распространены осложнения в виде психотических расстройств, в основном по типу маниакальных психозов, которые практически не встречаются у потребителей в Европе, Америке и Азии. 

Механизмы наркотического опьянения каннабиноидами.
Анандамид и группа имеют большое значение в формировании чувства голода и пищевом поведении, для эмоционального фона и депрессии, в процессах запоминания , репродукции, формировании болевых ощущений. В стволе мозга и глубоких структурах эти рецепторы практически отсутствуют, что объясняет низкую церебральную токсичность марихуаны и гашиша при передозировках (летальная доза в несколько тысяч раз превышает среднеопьяняющую). 
В зависимости от того, какую именно передачу подавляет каннабиноид, мы будем иметь активацию в одних структурах мозга и торможение в других. СВ1-рецепторов много в сенсорных и моторных зонах, поэтому (за счет эффекта на substancia nigra и мозжечок) базальная локомоторная активность снижается, но при этом реагирование на внешние раздражители повышается. В лимбической системе СВ-рецепторы наиболее представлены в гиппокампе, гипоталамусе и передней опоясывающей извилине (anterior cingulate cortex). Лимбическая система занимается формированием эмоций, внутренние узлы системы (например амигдала) возбуждаются, но ее выходы на кору каннабис подавляет, то есть отрезает сознание от базовых эмоций, поэтому у марихуаны имеется общий антидепрессивный и противотревожный эффект, ну тут кто кого заборет,- может в итоге оказаться и прямо противоположный результат,- обострение страха, тревоги, параноидного характера мысли. В префронтальной же коре происходит хаотичное и нестойкое возбуждение, нейроны случайно и ненадолго складываются в цепочки. Гиппокам занимается памятью, вниманием и пространственным ориентированием. В результате гиппокампальных влияний каннабиноиды оказывают отрицательный эффект на кратковременную память, пространственное ориентирование и обучение. В гиппокампе активация СВ-рецепторов приводит как к долговременному потенциированию, так и в долговременном угнетению межсинаптических передач, в зависимости от типа нейрона. В частности, каннабиноиды подавляют релиз глутамата, что снижает активацию NMDA-рецепторов, участвующих в процессах запоминания (память становится хуже). Одновременно с этим, ослабления тормозящих влияний ГАМК затрудняет избирательное торможение конкурирущих процессов. Все вместе это приводит к характерной «скачке идей и ассоциаций», хаотичному и неустойчивому вниманию, неспособности к концентрации, снижению способностей к обучению, и вообще к последовательной и продуктивной мыслительной деятельности, и одновременно дает иллюзию «особого понимания», «обострения интуиции», «инсайту».
Биологически,- эндогенные каннабиноиды важны для торможения аверсивной (то есть негативной, основанной на наказании) памяти, - у мышей под действием каннабиноидов быстрее затухают условные рефлексы, связанные с пугающими и/или болевыми стимулами.

Люди в канабисном опьянении заявляют о возросшей аудиальной и/или тактильной чувствительности, часто в этом опьянении бывают парестезии,- музыка становится вдруг особо впечатляющей, или там содержание телепрограмм вдруг оказывается очень интересным, все такое. Однако объективно повышение визуальных или аудиальных перцептивных способностей не подтверждаются, - вкус, слух, зрение не обостряются, скорее наоборот. Происходит это оттого, что собственно на восприятия внешних сенсорных раздражителей каннабиноиды никакого влияния не оказывают, даже несколько подавляют перцепцию, однако они значимо влияют на интерпретацию и анализ этих данных в префронтальной коре. То есть чувствуем все то же или даже хуже, но зато бурно анализируем и интерпретируем. 

Например, для мышей описан «попкорн эффект». 
Группу мышей накачивали ТНС. Мышки вообще.- очень суетные и подвижные создания, под действием каннабиноидов они затихали, сидели смирно и втыкали. Была выражена седация и отсутствие обычной мышиной двигательной активности, но одновременно с этим они бурно реагировали на внешние звуки и тактильные сигналы,- на хлопки или уколы высоко подпрыгивали на месте, как зерна попкорна на сковородке. От себя хочу добавить, что конечно я у них в лаборатории со свечкой не стоял, но дизайн эксперимента подозрительно напоминает типичные конопляные затеи. Люди в поисках лулзов, по типу «а давайте кота накурим». Ну да ладно. Этот «попкорн эффект» есть и у людей, только, к сожалению, они не так забавно реагируют. 
Каннабиноиды участвуют и в формировании чувства голода и пищевом поведении. Ананадамин,- один из ключевых «пептидов голода», повышает аппетит, увеличивает количество съеденного. Что на хавчик пробивает,- это тоже факт общеизвестный. Это справедливо и для человека, и для животных моделей. Так, введение блокатора каннабиноидных рецепторов римонабанда у новорожденных мышей вело к отказу их от материнского молока и гибели в течении 4-8 дней. 
Каннабиноиды также облегчают релиз дофамина в ventral tegmental area (VTA, вентральные зоны покрышки продолговатого мозга, начало дофаминовых путей, важнейший участник системы вознаграждения). Обладает синергезией к опиатным рецепторам, чем объясняется анальгезирующий эффект каннабиса. То есть, как говорилось выше,- напрямую вроде ничего не делают, но опосредованно влияют на все и всех. 

Тупо факты
Субъективно приятный эффект от марихуаны отмечают чуть больше половины. Примерно у каждого пятого каннабис вызывает в основном неприятные ощущения.
1000 с лишним потребителей марихуаны 18-25 лет,- 22% отмечали случаи панических атак и 15% навязчивые мысли, и даже слуховые галлюцинации. В другом исследовании (268 случаев, средний возраст 19 лет)- основным мотивом употребления 61% указал на расслабление и снижение напряжения, 27%- радость и хорошее настроение. Негативные эффекты, - тревога, депрессия, параноидные идеи у 21%, снижение мотивации, усталость и общее «снижение энергии» также у 21%. Британское исследование от 1997, 2800 употребляющих,- около 60% заявляли о положительном эффекте от употребления марихуаны, - в первую очередь,- релаксация, успокоение и избавлении от стрессов 26%, рост личной интуиции и способности к пониманию 9%, хорошее настроение 5% и общительность 2%. Неблагоприятные эффекты заявили 21% опрошенных,- снижение памяти 6%, параноидные навязчивые мысли 6%, апатия и лень 5% и приступы паники 2%. 

Ради чего люди это делают? Субъективный наркотический эффект это:
-Нарушение сознание, описываемое как «сужение полей заинтересованного наблюдения» с повышением «самоанализа» и внимания к внутреннему состоянию. 
–Изменение восприятия времени, с растягиванием и замедлением течения времени, когда «минуты тянутся вечностью». 
–Замедление реакций, «дробление и фрагментация мышления» и бессвязная речь. 
–Изменения фона настроения, - умеренная эйфория, реже неконтролируемое веселье.
– Чувство отделения и отчуждения от реальности, синдром дереализации/деперсонализации.

Существует ли каннабиноидная зависимость? Зависимость-то конечно есть, но вот в чем она проявляется? Понятно есть стандартные для любой зависимости МКБ-критерии: первичное патологическое влечение, утрата альтернативных интересов, изменение толерантности/реактивности, безуспешные попытки прекратить или снизить и прочая. Не, все понятно, но что конкретно человеку будет за то, что он любит это дело и дует каждый день? Ключевой специфичный симптомокомплекс называют «амотивационный синдром». 

Амотивационный синдром включает:
-Снижение когнитивной функции и продуктивности мышления. 
-Снижение интереса в целом, с апатией и пассивностью
-Снижается мотивация к работе, продуктивному труду, незаинтересованность в конечном результате деятельности.
-Снижение энергии и быстрая утомляемость
-Неустойчивость настроения
-Замедленная концентрация
-Утрата интереса к заботе о внешнем виде и гигиене
Описание амотивационного синдрома исходит из повседневного опыта,- это позиция наблюдателя и натуралиста. Это наблюдения и клинические, и общебытовые. Многим знакомы такие люди,- вечно обкуренные благостные дружелюбные бессмысленные овощи в траве. Что тут скажешь? Чувак, если ты будешь очень уж стремиться прочь из Вавилона, то в конце концов ты-таки вырвешься, такие дела.

Это были хорошие новости для нет-наркотикам. А теперь хорошие новости для легалайзов. Очень сомнительно, чтобы этот амотивационный синдром объективно существовал. Совершенно не факт, что его проявления есть прямое действие каннабиса на мозг, а не последствия образа жизни человека, который дует каждый день и на все прочее болт поклал. 
Например. В лабораторных условиях на добровольцах, - 12 косяков в день в течении 3х недель не показывает негативного влияния на продуктивность труда. Все исследования, в которых достоверно выявлялся «амотивационный» синдром проводились среди социально дезадаптированных наблюдаемых, либо среди бедных и неблагополучных групп (неквалифицированные разнорабочие, сезонные сельхоз.рабочие, безработные etc). В то же время среди студентов вузов между группами, употребляющими/не употребляющими не было обнаружено существенных различий в успеваемости, достижениях и социальной успешности.

Достоверно, что для злоупотреблящих каннабисом выше распространённость тревожных и депрессивных состояний, алекситимии и неврозов, однако непонятно, что тут первично,- возможно дело в том, что люди с чувствительностью к тревоге и депрессиям начинают употреблять каннабис для облегчения симптоматики. В животных моделях тревожное поведение вообще снижается при блокаде фермента, разрушающего анандамид fatty-acid amide hydrolase FAAH, и в настоящее время ведутся исследования ингибиторов FAAH как возможный новый класс антидепрессантов, но на рынке таких лекарств еще нет. 

Бывает ли от каннабиса депрессия? Да бывает, нет не бывает. Исследования говорят,- среди регулярно курящих марихуану частота депрессивных эпизодов выше в 4-6 раз. Другие исследования говорят,- первые исследования сакс, все прямо наоборот, это депрессивные курят траву как антидепрессант, поэтому такая зависимость, а при прочих равных никаких связей между депрессией и марихуаной не обнаруживается. Третьи говорят,- мальчики не ссорьтесь, вы все правы. Просто есть общие базовые риски,- склад характера, социальные условия и предрасположенность. Одни и те же люди имеют повышенные шансы и на аддикцию, и на депрессию (если что, то лично я с третьими) 
Единственное, что можно достоверно утверждать. – у людей, которые в настоящее время отвечают критериям злоупотребления каннабиноидами существенно выше шанс соответствия критериям как минимум одного эпизода большого депрессивного расстройства в течении текущего года. И наоборот. 

С ума можно сойти? Да можно, нет нельзя. Большие дозировки ТНС запросто могут привести к развитию интоксикационного психоза. Но этот психоз,- крайняя степень опьянения, человек протрезвел психоз прошел. Существование собственных хронических психотических расстройств в следствии употребление гашиша/марихуаны,- очень сомнительно. Всего описано 390 случаев, большинство из них, - для районов эндемичного произрастания, и все они очень сомнительны. Хронический канабисный психоз либо не существует вовсе, либо это исключительно экзотическая патология, актуальная для мест традиционного потребления. 
А что с шизофренией? В группе злоупотребляющих каннабисом достоверно чаще случаются обострения шизофрении. Между тем, марихуана не вызывает сама по себе шизофрению, может только провоцировать и обострять. 

Справедливо ли утверждение, что марихуана является «воротами в мир больших наркотиков»? Да справедливо, нет не справедливо. У молодых людей, соответствующих критериям «heavy user» (50 раз и более в течении года) риск дополнительно начать употреблять опиаты, стимуляторы и галлюциногены в 140 раз выше. При этом употребление марихуаны напрямую не приводит к зависимости от прочих наркотиков. 

Синдром отмены бывает? 
Синдром отмены при длительном употреблении каннабиса однозначно существует. И у человека, и в животных моделях. В чем заключается? Первично обусловленное влечение к марихуане, снижении аппетита, нарушениях сна, эмоциональная неустойчивость, агрессия, гнев, беспокойство, ажитация, возбудимость, бессонница, депрессия, нарушение структуры сна, кошмарные сновидения, тревога, боли в желудке, тошнота и потливость. Все вместе или по отдельности. Все это сопровождалось выбросом стресс-зависимого кортикотропин-релизинг фактора в амигдалах мозга, а также падением выработки дофамина в VTA. Существуют прочные, но все еще непонятные связи между СВ- и опиатными рецепторами. Так, блокада СВ-рецептора существенно снижает прием опиатов в животных моделях со свободным доступом к наркотику, а также значительно облегчала налоксоновый синдром отмены опиатов. 

А если бросить, то все пройдет?
А если бросить, то все пройдет. Все негативные последствия,- это прямое токсическое воздействие каннабиноидов. Никаких стойких органических изменений они не вызывают. Существует масса исследований, 8 больших мета-анализов, счет обследованных идет на десятки тысяч. 
На батареях нейропсихологических тестов люди в активной зависимости и на остром отрыве от травы показывают явное и сильное снижение в интеллекте, запоминании и обучаемости. Это выявляется на 0, 1, 7й день достоверного отрыва от каннабиса. Но через месяц все проходит. К 28му дню все показатели выравниваются с контрольной группой. Долговременной резидуальной патологии не обнаружено. 

Не, а все-таки, это легкий наркотик или тяжелый, легализовать или нет? Мне глубочайшим, абсолютным и бесконечным образом на это начхать. 

Дополнительные материалы

Книги
Marijuana and Madness: Psychiatry and Neurobiology, 2004 http://bookfi.org/book/1111488
Cannabis Dependence: Its Nature, Consequences and Treatment, 2006 http://bookfi.org/book/1138766
Cannabinoids and the Brain, 2008 http://bookfi.org/book/559189

Статьи
2008 Neurobiology of cannabis addiction http://www.ijpp.com/vol52_3/217-232.pdf
2008 Neurobiological mechanisms of cannabinoid addiction http://www.sciencedirect.com.sci-hub.org/science/article/pii/S0303720708000671
2009 Comorbid mood, psychosis, and marijuana abuse disorders: a theoretical review http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2922015/?tool=pubmed
2010 An overview of systematic reviews on cannabis and psychosis: discussing apparently conflicting results http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20565524
2010 Endocannabinoid-mediated modulation of stress responses: physiological and pathophysiological significance http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19616342
2010 Cannabinoids and anxiety http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21309120
2010 How important are sex differences in cannabinoid action? http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2931555/?tool=pubmed
2010 Neurochemistry of drug action: insights from proton magnetic resonance spectroscopic imaging and their relevance to addiction http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3040110/?tool=pubmed
2011 Neurochemical basis of cannabis addiction http://www.sciencedirect.com.sci-hub.org/science/article/pii/S0306452211002053
2011 Endocannabinoid system dysfunction in mood and related disorders http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21916860
2011 Molecular model of cannabis sensitivity in developing neuronal circuits http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21757242
2011 Marijuana-based drugs: innovative therapeutics or designer drugs of abuse? http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3139381/?tool=pubmed

 

Источник: http://stelazin.livejournal.com/