Новости  О сервере  Структура  Адреса и ссылки  Книга посетителей  Форум  Чат Поиск по сайту

Кабинет нарколога _ Наркология on-line _ Прием доктора Пилюлькина _ Краткосрочная психотерапия в наркологии Ликбез _  Химия и жизнь _ Если друг оказался вдруг... _ Мифы и легенды _ Правдивые истории _ Частые вопросы _ Проверь себя _  Родительский уголок _ Родители родителям _ Ранняя диагностика _ Агитпросвет _ Место импульсивности в клинике наркологии  Закон сур-р-ов! _ Законы и нормативные документы _ Даешь систему! _  Сверхценные идеи _ Косые взгляды _ Глас народа _  Самопомощь _ Виртуальная группа _ Анонимные Наркоманы _ Сокрушающий курс _

Представлен обзор результатов исследований авторов, касающихся применения различных лекарственных форм налтрексона (пероральной, имплантируемой, инъекционной) для стабилизации ремиссии и предотвращения рецидива у больных опиоидной наркоманией в сопоставлении с некоторыми работами зарубежных специалистов. Опиоидные антагонисты и, в частности, налтрексон являются единственными средствами специфической фармакотерапии зависимости от опиоидов, одобренными на сегодняшний день в Российской Федерации. Основной проблемой, существенно снижающей эффективность и ограничивающей использование перорального налтрексона в лечении опиоидной наркомании, является проблема комплаенса. Несмотря на это, в двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях была продемонстрирована более высокая, чем в аналогичных зарубежных работах, эффективность перорального налтрексона в отношении стабилизации ремиссий опиоидной наркомании, что, вероятно, связано с культурологическими особенностями семьи в РФ и с возможностью контроля приема препарата со стороны родственников наркозависимых. Однако с увеличением возраста больных опиоидной наркоманией возможности такого контроля значительно снижаются. Депо-формы налтрексона (имплантируемые и инъекционные) являются более эффективными, чем пероральные, позволяют отчасти решить проблему комплаенса и открывают новые перспективы в терапии опиоидной зависимости.

Е. Крупицкий, Э. Звартау, Е. Блохина, Д. Вуди

Налтрексон является антагонистом опиоидных рецепторов. В 1984 г. Американской администраци­ей по контролю над лекарственными средствами и пищевыми продуктами (FDA) он был разрешен для лечения опиоидной зависимости.

Основой для лечебного применения налтрексо­на являются особенности его фармакологического профиля. Он — антагонист μ-опиоидных рецепто­ров, блокирующий действие опиоидов [8]. Антаго­низм имеет конкурентный характер, поэтому сте­пень блокады зависит от соотношения концентра­ции агониста и антагониста, а также от их аффин­ности к рецепторам.

На первый взгляд налтрексон является практи­чески идеальным средством для лечения зависимо­сти от опиоидов: одна таблетка (50 мг) блокирует субъективные эффекты героина на 24—36 ч, препа­рат удобен в применении (1 таблетка ежедневно или по 2 таблетки через день), он безопасен (терапевти­ческие дозы не вызывают серьезных побочных эф­фектов), хорошо переносится, не имеет аддиктивного потенциала, и к его блокирующему действию не развивается толерантность. Однако существует проблема, которая существенно снижает эффектив­ность налтрексона и ограничивает его использова­ние для лечения опиоидной зависимости: пациенты не хотят принимать этот препарат ежедневно в соот­ветствии с врачебными рекомендациями. Только отдельные группы высокомотивированных больных опиоидной наркоманией демонстрируют более вы­сокую приверженность данному виду терапии. На­пример, в США это врачи и юристы, которые могут потерять лицензию в случае возврата к употребле­нию наркотиков, а также условно освобожденные, употребление наркотиков которыми может приве­сти к аресту [7, 22, 23, 25]. В исследовании [2, 20] бы­ло установлено, что эффективность терапии налтрексоном может быть повышена при материальном подкреплении. В нескольких исследованиях, прове­денных в США, было продемонстрировано положи­тельное влияние психосоциальной и поведенческой терапии на результаты лечения налтрексоном. Был отмечен, в частности, позитивный результат комби­нации налтрексона с индивидуальной [23] и группо­вой [21] психотерапией. В работах [22], посвящен­ных сочетанию поведенческой терапии с налтрексоном, дополнительно использовалось поощрение в случаях отрицательных анализов мочи на наличие наркотиков. Представляет интерес работа E. Nunes и соавт. [18], в которой было установлено, что суще­ствует определенный порог в действии поведенче­ской терапии, после которого она не оказывает су­щественного влияния на отношение больных к те­рапии налтрексоном.

В последнем руководстве ВОЗ [6] по фармакоте­рапии опиоидной зависимости отмечается, что эф­фективность перорального налтрексона была пока­зана в довольно ограниченном числе исследований. При этом больные, принимавшие налтрексон, реже употребляли героин и не отличались криминальным поведением, чем пациенты, не принимавшие дан­ный препарат (число больных, соблюдающих режим терапии, в этом исследовании было, однако, недо­статочным). Наше недавнее исследование [1] эф­фективности налтрексона для лечения опиоидной зависимости показало, что культуральные особен­ности также могут влиять на эффективность тера­пии пероральным налтрексоном. В России налтрексон более эффективен, чем в других странах.

Налтрексон можно считать единственным сред­ством специфической фармакотерапии опиоидной наркомании, одобренным для применения в Россий­ской Федерации. Он доступен как в форме таблеток, так и в двух формах пролонгированного действия (инъекционной и имплантируемой). В данной статье дан обзор и обобщение собственных исследований, выполненных и опубликованных в течение последне­го десятилетия, в сопоставлении с некоторыми соот­ветствующими результатами зарубежных авторов.

Исследования перорального налтрексона

Налтрексон per se

Наше первое пилотное двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое исследование налтрексона для лечения опиоидной зависимости было начато в конце 90-х годов [10]. В то время Россия столкнулась с быстро растущей эпидемией ВИЧ-инфекции и героиновой наркома­нии. Лечение опиоидной зависимости заключалось в детоксикации и последующей реабилитации, на­правленной на воздержание от употребления нарко­тиков, но процент рецидивов был очень высок. Мы предположили, что налтрексон может быть доста­точно эффективным средством фармакотерапии за­висимости от опиоидов в России, так как пациенты, страдающие героиновой наркоманией, в большин­стве своем были молодыми людьми, проживавшими с родителями, которые чаще всего и являлись ини­циаторами лечения и могли ежедневно контролиро­вать прием налтрексона. Кроме того, героиновая за­висимость в то время, как правило, не сопровожда­лась употреблением других наркотиков. Таким об­разом, налтрексон представлялся перспективным средством для лечения данного заболевания. В этом исследовании была поставлена цель оценить эф­фективность налтрексона для предотвращения ре­цидивов у пациентов с зависимостью от опиоидов, и снизить риск распространения ВИЧ-инфекции. Участие в программе лечения было предложено 81 пациенту, 62 человека дали согласие на участие, но из них только 52 соответствовали критериям вклю­чения и были рандомизированы в основную группу (27 человек) и группу плацебо (25 человек) для про­хождения 6-месячного курса терапии. Эти больные (средний возраст 22±2,5 года) с диагнозом «синдром зависимости от опиоидов», прошли детоксикацию в наркологических стационарах Санкт-Петербурга и Ленинградской области и подписали информиро­ванное согласие. В одной из исследуемых групп (основная) участники получали таблетки налтрексона в дозе 50 мг в день и проходили сеансы индиви­дуального консультирования 1 раз в 2 нед; во второй (контрольная, группа сравнения) сеансы индивиду­ального консультирования сочетались с приемом плацебо. По протоколу исследования близкий род­ственник (мать или супруг/супруга) должны были ежедневно контролировать прием препаратов. Комплаенс с приемом медикаментов оценивали по на­личию рибофлавинового маркера в моче. Психоме­трическое обследование проводили 1 раз в 2 нед с более детальной оценкой через 3 и 6 мес после вклю­чения в проект.

Статистически значимые различия между груп­пами по удержанию в программе и количеству реци­дивов наблюдались начиная с 1-го месяца и сохра­нялись на протяжении всего исследования. К концу 6-го месяца терапии 12 (44,4%) из 27 пациентов, по­лучавших налтрексон, воздерживались от система­тического употребления опиоидов по сравнению с 4 (16,0%) пациентами из 25 в группе плацебо (p<0,05). Среди больных, остававшихся в исследовании, комплаенс с приемом исследуемого препарата был до­статочно высок (85—95%), возможно, вследствие контроля со стороны родственников. Среди паци­ентов, удерживавшихся в программе лечения, на­блюдалась также редукция поведения, связанного с риском ВИЧ-инфицирования, постепенное умень­шение влечения к опиоидам, уменьшение проявле­ний тревоги, депрессии, ангедонии, а также общее улучшение функционирования. При этом различий в динамике вышеперечисленных психометрических показателей между исследуемыми группами выяв­лено не было, однако процент пациентов, удержи­вающихся в программе лечения, был достоверно выше в группе, получавшей налтрексон, следова­тельно, и число больных с положительной динами­кой психометрических показателей было выше в этой группе.

Приведенная работа показала, что в России су­ществуют социально-экономические и культуроло­гические особенности, определяющие более высо­кий уровень комплаенса, связанного с приемом налтрексона, по сравнению с США [10]. Так как инъекционный путь распространения ВИЧ-инфекции в России является основным, то исполь­зование налтрексона представляется целесообраз­ным не только для улучшения результатов лечения зависимости от опиоидов, но также и для противо­действия распространению ВИЧ-инфекции. Опре­деленным тормозом более широкого применения данного препарата является его сравнительно высо­кая цена.

Таким образом, первое проведенное нами ис­следование убедительно показало преимущества перорального налтрексона относительно плацебо. Од­нако ограничением данной работы являлось срав­нительно небольшое число участников. Работа так­же продемонстрировала отсутствие эффекта налтрексона на проявления постабстинентного син­дрома (влечение к опиоидам, депрессия, ангедония). В наших более ранних работах было показано, что селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), например циталопрам, способны уменьшать проявления постабстинентного синдро­ма, в частности, тревогу и депрессию, однако дан­ные средства не предотвращают возврата пациента к употреблению наркотиков [9]. В связи с этим мы предположили, что сочетание налтрексона с СИОЗС поможет снизить выраженность постабсти­нентных расстройст и тем самым улучшить комплаенс с приемом налтрексона, а за счет этого — повы­сить эффективность терапии опиоидной наркома­нии данным препаратом.

Налтрексон в сочетании с психоактивными лекарственными средствами

Налтрексон и СИОЗС.

В первом двойном слепом пилотном исследовании, проведенном в России [10], было показано, что налтрексон более эффекти­вен, чем плацебо, для предотвращения рецидива у пациентов с героиновой зависимостью. Однако налтрексон не оказывал достоверного влияния на такие симптомы постабстинентного синдрома, как влече­ние к опиоидам, депрессия, тревога и ангедония. Очевидно, что постабстинентный синдром нередко становится причиной прекращения терапии и реци­дива зависимости. Мы предположили, что антиде­прессанты могут уменьшить выраженность постаб­стинентных расстройств и таким образом улучшить комплаенс, а следовательно и результаты терапии налтрексоном.

Целью нашего следующего исследования [14] было изучение эффективности совместного приме­нения налтрексона и антидепрессанта флуоксетина в сравнении с каждым из этих препаратов в отдель­ности и с плацебо. Это второе исследование было более масштабным. 414 пациентам было предложе­но участие в проекте, согласились 343, но из них только 280 соответствовали его критериям. Эти па­циенты с диагнозом «героиновая наркомания» прошли детоксикацию в наркологических стацио­нарах Санкт-Петербурга и Ленинградской области. Все участники подписали информированное согла­сие и были рандомизированы в одну из 4 исследуе­мых групп в соответствии с двойным слепым дизай­ном с двойной маскировкой. В течение 6 мес паци­енты проходили сеансы индивидуального консуль­тирования и получали медикаментозное лечение в зависимости от распределения по группам (по 70 че­ловек в каждой): налтрексон (50 мг ежедневно) и флуоксетин (20 мг ежедневно) — группа Н+Ф; нал­трексон и флуоксетин плацебо (Н+ФП); налтрек- сон плацебо и флуоксетин (НП+Ф); налтрексон плацебо и флуоксетин плацебо (НП+ФП). В каче­стве основного показателя эффективности было вы­брано наличие или отсутствие рецидива зависимо­сти от опиоидов. В соответствии с протоколом ис­следования при каждом визите (1 раз в 2 нед) прово­дили скрининг мочи на наличие наркотиков, крат­кие квантифицированные психометрические оцен­ки, а также определение комплаенса с приемом препарата по рибофлавиновому маркеру в моче. Бо­лее детальная психометрическая оценка проводились через 3 и 6 мес с момента включения в исследо­вание. К концу 6-го мес исследования 43% участни­ков из группы Н+Ф продолжали лечение и остава­лись в ремиссии по сравнению с 36% в группе Н+ФП, 21% в группе НП+Ф и 10% в группе НП+ФП. Анализ кривых выживаемости Каплана-Мейера показал, что процент пациентов, удержива­ющихся в программе лечения к концу 6-го мес, был достоверно выше в группах, получавших пероральный налтрексон (Н+Ф и Н+ФП), по сравнению с группами НП+ФП (p<0,001) и НП+Ф (p<0,01). Ре­зультаты, полученные в группе НП+Ф, достоверно не отличались от результатов группы двойного пла­цебо (НП+ФП), группа Н+Ф также не отличалась значимо от группы Н+ФП (p=0,2). Однако у жен­щин, получавших налтрексон и флуоксетин (Н+Ф), эффективность терапии (доля больных, находящих­ся в ремиссии) была более высокой (60%) по сравне­нию с женщинами из группы Н+ФП (32%), причем различия между этими группами были близки к ста­тистически достоверным (p=0,08). Вероятно, это связано с тем, что на начальном этапе у женской ча­сти когорты отмечался более высокий уровень постабстинентных расстройств (тревога, депрессия и влечение к опиоидам) по сравнению с мужчинами.

Таким образом, во втором исследовании была подтверждена эффективность налтрексона по срав­нению с плацебо для предотвращения рецидива у больных опиоидной наркоманией в России. Кроме того, комбинация налтрексона и флуоксетина или монотерапия налтрексоном были более эффектив­ны, чем монотерапия флуоксетином. Следует отме­тить тенденцию к большей эффективности комби­нации налтрексона и флуоксетина по сравнению с монотерапией налтрексоном у женщин [11]. В це­лом антидепрессанты не оказывали значимого вли­яния на улучшение результатов лечения налтрексоном. Вместе с тем пероральная форма налтрексона хорошо переносилась и не вызывала серьезных по­бочных эффектов.

Налтрексон и пресинаптические альфа-адреномиметики.

Антигипертензивные средства и, в частно­сти, лофексидин, широко применяются в Велико­британии и США для лечения проявлений синдрома отмены опиоидов. Этот препарат, являющийся пресинаптическим альфа-адреномиметиком, обладает антигипертензивным и стресс-протективным дей­ствием, а также способен купировать проявления опиоидного абстинентного синдрома).

Пилотное исследование R. Sinha и соавт. [24] из Йельского университета показало, что прием лофексидина пациентами, находящимися на поддер­живающей терапии налтрексоном, способен пре­дотвратить  пре­дотвратить возврат к употреблению опиоидов. Про­шедшие детоксикацию и подписавшие информиро­ванное согласие 18 мужчин и женщин получали те­рапию налтрексоном (50 мг) и лофексидином (2,4 мг) ежедневно в течение 1-го мес. В дальнейшем все пациенты продолжали получать налтрексон еще 4 нед, при этом 8 пациентов продолжали сочетанную терапию лофексидином, а 10 получали плацебо. Из пациентов, закончивших исследование, у 80% участ­ников из группы комбинированной терапии резуль­тат скрининга мочи на наличие наркотиков был отрицательным в течение 4 нед, аналогичный показа­тель в группе плацебо составил 25%. Оказалось, что лофексидин, в отличие от плацебо, снижает реак­цию на стимулы, ассоциированные с употреблени­ем опиоидов, и на стрессовые стимулы, а также уменьшает стресс-индуцированную тягу к употре­блению наркотиков и негативные эмоции, нередко провоцирующие рецидив. Однако результаты, полу­ченные упомянутыми авторами, следует считать су­губо предварительными ввиду очень небольшого числа участников.

В настоящее время завершается проводимое со­вместно с Т. Костеном из Бейлоровского медицин­ского колледжа двойное слепое с двойной маски­ровкой и четырехклеточным дизайном рандомизи­рованное плацебо-контролируемое исследование совместного применения налтрексона и гуанфацина (пресинаптического альфа-адреномиметика, ис­пользуемого как антигипертензивное средство, а также обладающего стресс-протективным действи­ем и применяемого для лечения синдрома гиперак­тивности с дефицитом внимания для лечения опий­ной наркомании, близкого по механизму действия к лофексидину), для стабилизации ремиссии у боль­ных опиоидной наркоманией. Целью данного ис­следования является определение эффективности и безопасности применения комбинации налтрексона и гуанфацина. В это исследование были включе­ны 300 больных с опиоидной зависимостью. Проме­жуточный анализ данных 244 пациентов показал, что гуанфацин достоверно не улучшал результаты терапии налтрексоном и не предотвращал развитие рецидива. Окончательные выводы об эффективно­сти данного препарата можно будет сделать после окончательного анализа данных всей когорты, т.е. после завершения исследования.

Таким образом, ни комбинация налтрексона с флуоксетином (СИОЗС), ни его сочетание с альфа-адреномиметиками не приводят к существенному улучшению результатов лечения зависимости от опиоидов. В связи с этим мы решили сменить на­правление наших научных изысканий и обратить внимание на формы налтрексона пролонгирован­ного действия как на потенциальное решение основ­ной проблемы терапии налтрексоном — проблемы комплаенса.

Исследования форм налтрексона пролонгированного действия

Имплантируемые формы налтрексона

Первой формой налтрексона пролонгированно­го действия, зарегистрированной в России, стал имплантат налтрексона — продетоксон («Фиделити Капитал», Москва). Эта форма содержит 1000 мг налтрексона, который медленно высвобождается в кровь при подкожной имплантации в переднюю брюшную стенку. В России данный препарат зарегистрирован в 2005 г. Первоначально была проде­монстрирована его способность блокировать опиат- ные рецепторы на период в 2 мес, однако клиниче­ское применение имплантата налтрексона показало, что длительность блокады может превышать 3 мес [15, 16]. На настоящий момент продетоксон — это единственная в мире официально зарегистрирован­ная имплантируемая форма налтрексона.

Мы недавно завершили масштабное (306 боль­ных) двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с двойной маскиров­кой имплантата налтрексона в сравнении с пероральным налтрексоном и плацебо [13, 16]. Больные опиоидной наркоманией, прошедшие детоксикацию, были рандомизированы в одну из 3 групп (102 человека в каждой): имлантат налтрексона (3 им­плантации, 1 раз в 2 мес) + плацебо перорально (НИ+ПП); плацебо-имплантат + пероральный нал­трексон 50 мг в сутки (ПИ+ПН) и двойное плацебо (ПИ+ПП). Все препараты были приготовлены в со­ответствии с двойным слепым дизайном с двойной маскировкой — т.е. активные и плацебо-формы имплантата и перорального препарата выглядели абсо­лютно идентично. Больные посещали исследова­тельские клиники 1 раз в 2 нед. Во время визитов с ними проводили сеансы индивидуального консуль­тирования, краткую оценку психометрических по­казателей, а также тестирование мочи на наличие наркотиков; более детальная психометрическая оценка проводилась на 3-м и 6-м мес участия в про­грамме лечения. Комплаенс с приемом пероральных форм определялся по наличию рибофлавинового маркера в моче. При статистическом анализе было выявлено преимущество имплантируемой формы налтрексона над пероральной и над плацебо. Так, балл эффективности терапии рассчитывался как сумма положительных анализов мочи на наркотики и пропущенных проб и к концу 6-го мес исследова­ния был достоверно ниже (p<0,01) в группе НИ+ПП по сравнению с двумя другими группами и составил 36,4%. В других группах он был 57,3% (ПИ+ПН) и 65,9% (ПИ+ПП). Анализ кривых выживаемости Каплана—Мейера также показал достоверно более длительное удержание в программе пациентов груп­пы имлантата налтрексона по сравнению с больны­ми двух других групп. Количество нехирургических негативных проявлений (не связанных с процеду­рой имплантации) составило 1—3% без достоверных различий между исследуемыми группами. Однако количество хирургических осложнений (инфекция в месте имплантации, местные реакции) было зна­чимо больше у больных, получавших НИ+ПП (5% от общего числа имплантаций), чем в двух других группах (1%), причем 2 больных из группы имплантата налтрексона прекратили участие в исследова­нии из-за побочных эффектов. Все выявленные не­гативные проявления были быстро купированы ли­бо прошли самостоятельно, серьезных негативных проявлений, связанных с проводимой терапией, за­регистрировано не было.

Важно отметить, что различий между группами по показателям динамики физической и социаль­ной ангедонии в приведенном исследовании обна­ружено не было, что подтверждает отсутствие влия­ния налтрексона пролонгированного действия на способность получать удовольствие от нормальных жизненных стимулов. Так же, как и в наших преды­дущих исследованиях с пероральным налтрексоном, в данном исследовании у пациентов, удерживаю­щихся в программе лечения независимо от вида те­рапии, наблюдалось постепенное значительное уменьшение таких симптомов, как тревога, депрес­сия и влечение к опиоидам, причем достоверных различий между группами в динамике этих симпто­мов выявлено не было. Эффективность перорального налтрексона в данной работе была ниже, чем в наших предыдущих исследованиях [10, 11], что мо­жет быть связано с большим возрастом больных и, следовательно, меньшей степенью контроля комплаенса со стороны родственников. Так, в данном исследовании средний возраст участников составил 28—29 лет, тогда как в более ранних исследованиях перорального налтрексона он был 21—23 года. Па­циенты более старшего возраста реже проживают с родителями, что затрудняет контроль комплаенса.

Таким образом, российская имплантируемая форма налтрексона пролонгированного действия (продетоксон) более эффективна по сравнению с пероральной формой налтрексона и плацебо-имплантатом в отношении предотвращения реци­дива героиновой зависимости [13, 16]. Она доста­точно хорошо переносится, хотя число хирургиче­ских побочных эффектов выше, чем в случае плаце­бо. Преодолеть блокаду опиатных рецепторов, обу­словленную продетоксоном, весьма сложно, однако возможно в случае использования очень высокой дозы героина (приблизительно в 10 раз больше обычной среднесуточной дозы) [12], но такие по­пытки очень опасны, так как увеличивают вероят­ность летальной передозировки. Результаты двух проведенных недавно исследований имплантата налтрексона, разработанного в Австралии, также подтвердили его преимущество над таблетированной формой [7, 17], однако следует отметить отсут­ствие в данных исследованиях группы плацебо. Дру­гие пролонгированные формы налтрексона (им­плантируемые и инъекционные) находятся на ста­дии разработки [15, 16].

Применение имплантата налтрексона имеет ряд ограничений. Во-первых, процедура имплантации — это малое хирургическое вмешательство, связан­ное с опасностью развития раневой инфекции (в особенности у ВИЧ-инфицированных наркозави­симых) и косметического дефекта. Во-вторых, при желании пациент может самостоятельно удалить имплант в первые несколько недель после имплан­тации. В-третьих, у некоторых (около 10%) пациен­тов действие препарата длится менее 2 мес.

Инъекционный налтрексон

За последние 10—15 лет были разработаны 3 инъекционные формы налтрексона — вивитрол («Alkermes»), депотрекс («Biotech») и налтрел («Drug Abuse Sciences») [25]. Только вивитрол был одобрен FDA как средство лечения алкогольной зависимо­сти в 2006 г. и зависимости от опиоидов в 2010 г. Этот препарат вводится внутримышечно, и срок его действия (блокада фармакологических и субъектив­ных эффектов опиоидов) составляет 1 мес [4]. Виви- трол зарегистрирован в США, некоторых странах Европы и в России.

Первое опубликованное исследование инъекци­онного налтрексона пролонгированного действия было проведено в США с препаратом депотрекс [2]. В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании приняли участие 60 героинзависимых больных, прошедших детоксикацию. Из них 18 человек получали плацебо, 20 — 192 мг и 22 — 384 мг налтрексона в виде инъекционной депо-формы ежемесячно в течение 2 мес в комбина­ции с сеансами противорецидивной психотерапии [2]. Процент пациентов, приверженных лечению к концу 2-го мес, был достоверно выше в группах, по­лучавших 192 и 384 мг инъекционного депо-налтрексона (60 и 68% соответственно) по сравне­нию с группой плацебо (39%). Такой показатель, как время до выбытия из исследования, носил дозозависимый характер и составил 27, 36 и 48 дней в группах плацебо, 192 мг и 384 мг инъекционного налтрексона соответственно. Процент отрицатель­ных анализов мочи на наркотики был наименьшим у пациентов, получавших плацебо (25,3%) и наи­большим (61,9%) у пациентов, получавших 384 мг инъекционного налтрексона. Однако при повтор­ной обработке данных, при которой пропущенные анализы мочи не расценивались как положитель­ные, достоверных отличий между группами по про­центу отрицательных анализов мочи на наркотики обнаружено не было [2].

Недавно в России было завершено масштабное двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое мультицентровое клиническое ис­следование (III фаза) эффективности вивитрола для лечения зависимости от опиоидов [14, 16]. Его це­лью была оценка эффективности и безопасности инъекционной формы налтрексона пролонгирован­ного действия (вивитрола) в поддержании ремиссий и профилактике рецидивов опиоидой наркомании. В ходе исследования 250 больных с зависимостью от опиоидов после детоксикации были рандомизированы в группу инъекционного пролонгированного налтрексона (вивитрола) (126 человек, средний воз­раст 30 лет, 90% мужчин) и группу плацебо (124 че­ловека, средний возраст 30 лет, 86% мужчин). Сред­няя продолжительность зависимости от опиоидов в выборке составила 10±4 года. Пациенты, которые попали в группу лечения, в течение 24 нед получали ежемесячные инъекции пролонгированной лекар­ственной формы налтрексона (вивитрола) в дозе 380 мг. Всем больным 1 раз в нед проводили сеанс инди­видуальной психотерапии. Контроль ремиссий осу­ществлялся 1 раз в нед с помощью тестов на нарко­тики в моче. Клинико-психологические оценки проводили также 1 раз в нед с использованием бата­реи международных валидизированных психоме­трических инструментов. Основным показателем эффективности являлось количество отрицатель­ных анализов мочи на опиоиды. Вторичными пока­зателями эффективности были доля больных, нахо­дящихся в ремиссии, частота рецидивов физической зависимости (диагностированная с помощью на- локсоновой пробы), а также интенсивность патоло­гического влечения к опиоидам по данным визуаль­ной аналоговой шкалы. Всем участникам, закон­чившим рандомизированную фазу исследования, было предложено дальнейшее участие в открытой фазе, подразумевавшей получение вивитрола еже­месячно на протяжении 13 мес в сочетании с психо­логическим консультированием.

Анализ результатов исследования показал, что доля больных с негативными анализами мочи на опиоиды в группе леченных вивитролом была почти в 3 раза больше, чем в группе плацебо (медиана: 90 против 35%; p=0,0002). Анализ выживаемости Каплана—Мейера также продемонстрировал досто­верные различия между вивитролом и плацебо по показателю удержания больных в программе лече­ния, которое было существенно выше в группе вивитрола. Значимо большая часть больных заверши­ли программу лечения в группе вивитрола (n=67; 53%) в сравнении с группой плацебо (n=47; 38%; р=0,017).

Частота восстановления физической зави­симости от опиоидов в группе вивитрола была суще­ственно меньшей, чем в группе плацебо (p<0,0001). Кроме того, вивитрол обусловливал быстрое и ста­тистически значимое купирование интенсивности патологического влечения к опиоидам, которое на протяжении 8—24 нед терапии оставалось достовер­но ниже, чем в группе плацебо (на 8-й нед: -9,7 про­тив -0,5, p=0,0048; на 24-й нед: -9,4 против +0,8; р=0,003). Группы существенно не различались по частоте побочных эффектов, причем выраженных побочных эффектов в данном исследовании вообще зарегистрировано не было. Ни один больной в груп­пе вивитрола не прекратил участия в программе из-за побочных эффектов. Таким образом, лечение за­висимости от опиоидов инъекционной пролонгиро­ванной лекарственной формой налтрексона (вивитролом) характеризуется хорошей переносимостью, а также значительно снижает частоту рецидивов за­висимости и потребления героина у больных опиоидной наркоманией [14, 16]. На основании резуль­татов данного исследования FDA официально заре­гистрировало вивитрол как средство лечения зави­симости от опиоидов.

Как и в случае с имплантируемой формой налтрексона [12], блокаду опиатных рецепторов, вы­званную инъекционным налтрексоном, возможно преодолеть, о чем сообщается в недавно опублико­ванной работе M. Fishman [5].

Заключение

Таким образом, исследования последнего деся­тилетия позволили установить эффективность и безопасность различных лекарственных форм нал- трексона — пероральной, имлантируемой и инъек­ционной для предотвращения рецидива и стабили­зации ремиссии у больных опиоидной наркомани­ей. Положительные результаты, полученные в на­ших собственных исследованиях, возможно, связа­ны с двумя культуральными особенностями. Во-первых, в России наркозависимые зачастую прожи­вают с родителями или другими родственниками, которые могут контролировать ежедневный прием таблетированного препарата, однако с увеличением возраста пациентов возможности такого контроля значительно снижаются. Во-вторых, опиоидные ан­тагонисты — это единственные средства фармакотерапии, одобренные на сегодняшний день в России, что исключает альтернативные подходы к лечению, основанные на использовании полных агонистов или парциальных агонистов-антагонистов. Депо-формы налтрексона (имплантируемые и инъекци­онные) более эффективны, чем пероральные, и это новое перспективное направление в терапии опиоидной зависимости. При этом имплантат налтрексона действует дольше (до 3 мес), но его применение связано с необходимостью хирургического вмеша­тельства и обусловленными этим проблемами (руб­цы, местные реакции, ограничения повторных им­плантаций). Инъекционная лекарственная форма налтрексона удобнее и проще в применении, но ее действие короче (1 мес).

Исследования перорального налтрексона и его со­четания с флуоксетином были поддержаны грантами Национального института наркоманий (NIDA, США) P60-DA05186l, U10-DA13043 and K05-DA 17009.. Ком­пания «DuPont Pharmaceutical» предоставила налтрек­сон, компания «Gedeon Richter» — флуоксетин на льготных условиях. Исследование имплантируемой формы налтрексона было проведено при поддержке гранта Национального института наркоманий (NI­DA, США) DA017317. Компания «Фиделити Капитал» предоставила продетоксон на льготных условиях. Ис­следование инъекционной формы налтрексона (виви- трола) в России было проведено при поддержке компа­нии «Alkermes» (США).

ЛИТЕРАТУРА

1. Крупицкий Е.М., Блохина Е.А. Применение пролонгированных форм налтрексона для лечения зависимости от опиатов. Вопросы нарколо­гии 2010; 4: 32—43.

2. Carroll K.M., Ball S.A., Nich C. et al. Targeting behavioral therapies to en­hance naltrexone treatment of opioid dependence: efficacy of contingency management and significant other involvement. Arch Gen Psychiatry 2001; 58: 755—761.

3. Comer S.D., Sullivan M.A., Yu E. et al. Injectable, sustained-release naltrex­one for the treatment of opioid dependence. Arch Gen Psychiatry 2006; 63: 210—218.

4. Dunbar J.L., Turncliff R.Z., Dong Q. et al. Single- and multiple-dose phar­macokinetics of long-acting injectable naltrexone. Alcohol Clin Exp Res

2006; 30: 480—490.

5. Fishman M. Precipitated withdrawal during maintenance opioid blockade with extended release naltrexone. Addiction 2008; 103: 1399—1401.

6. Guidelines for the Psychosocially Assisted Pharmacological Treatment of Opioid Dependence. World Health Organization 2009; 111.

7. Hulse G.K., Morris N., Arnold-Reed D. et al. Improving clinical outcomes in treating heroin dependence. Arch Gen Psychiatry 2009; 66: 1108—1115.

8. Kleber H. Pharmacologic treatments for opioid dependence: detoxification and maintenance options. Dialogs in Clinical Neurosciences 2007; 9: 455— 470.

9. Krupitsky E.M., Burakov A.M., Didenko T.Y. et al. Effects of citalopram treatment of protracted withdrawal (syndrome of anhedonia) in patients with heroin addiction. Addictive Disorders and Their Treatment 2002; 29—33.

10. Krupitsky E.M., Zvartau E.E., Masalov D.V. et al. Naltrexone for heroin de­pendence treatment in St. Petersburg, Russia. J Subst Abuse Treat 2004; 26: 285—294.

11. Krupitsky E.M., Zvartau E.E., Masalov D.V. et al. Naltrexone with or with­out fluoxetine for preventing relapse to heroin addiction in St. Petersburg, Russia. J Subst Abuse Treat 2006; 31: 319—328.

12. Kruptisky E.M., Burakov A.M., Tsoy M.V. et al. Overcoming opioid blockade from depot naltrexone (prodetoxon). Addiction 2007; 102: 1164—1165.

13. Krupitsky E., Zvartau E., Woody G. Long acting naltrexone implants for heroin dependence. European Neuropsychopharmacology 2009; 19: 192.

14. Krupitsky E., Illeperuma A., Gastfriend D., Silverman B. Efficacy and Safety of Extended-Release Injectable Naltrexone (XR-NTX) For the Treatment of Opioid Dependence. NIDA International Forum: Drug Policy, Re­search, and the Public Good. Scottsdale, Arizona 2010; 55—56.

15. Krupitsky E.M., Blokhina E.A. Long-acting formulations of naltrexone for heroin dependence: a review. Current Opinion in Psychiatry 2010; 23: 210—214.

16. Krupitsky E., Nunes E.V., Ling W. et. al. A double-blind, placebo-controlled, multicenter randomized clinical trial of injectable extended-release naltrex- one for opioid dependence. The Lancet 2011.

17. Kunoe N., Lobmaier P., Vederhus J.K. et al. Naltrexone implants after in- patient treatment for opioid dependence: randomized controlled trial. Br J Psychiatry 2009; 194: 541—546.

18. Nunes E.V., Rothenberg J.L., Sullivan M.A. et al. Behavioral therapy to aug­ment oral naltrexone for opioid dependence: a ceiling on effectiveness? Am J Drug Alcohol Abuse 2006; 32: 503—517.

19. O′Brien C., Cornish J.W. Naltrexone for probationers and parolees. J Subst Abuse Treat 2006; 31: 107—111.

20. Preston K.L., Silverman K., Umbricht A. et al. Improvement in naltrexone treatment compliance with contingency management. Drug Alcohol De­pend 1999; 54: 127—135.

21. Roth A., Hogan I., Farren C. Naltrexone plus group therapy for the treat­ment of opiate-abusing health-care professionals. J Subst Abuse Treat 1997; 14: 19—22.

22. Rothenberg J.L., Sullivan M.A., Church S.H. et al. Behavioral naltrexone therapy: an integrated treatment for opiate dependence. J Subst Abuse Treat 2002; 23: 351—360.

23. Rounsaville B. Can psychotherapy rescue naltrexone treatment of opioid ad­diction? In Potentiating the efficacy of medications: integrating psychoso- cial therapies with pharmacotherapies in the treatment of drug dependence. Edited by Onken L and Blaine J NIDA research monograph series number 105, NIH Publication No. 95—3899, National Institute on Drug Abuse, Rockville, MD 1995; 37—52.

24. Sinha R., Kimmerling A., Doebrick C., Kosten T.R. Effects of lofexidine on stress-induced and cue-induced opioid craving and opioid abstinence rates: preliminary findings. Psychopharmacology 2007; 190: 569—574.

25. Volpicelli R.G., Fenton M. Sustained-release naltrexone formulations for the treatment of alcohol and opioid dependence. Future Neurology 2006; 1: 389—398.

26. Washton A.M., Pottash A.C., Gold M.S. Naltrexone in addicted business ex­ecutives and physicians. J Clin Psychiatry 1984; 45: 39—41.

© Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова №11 2011 С. 66-72

		наверх
		Copyright © "НарКом" 1998-2024 E-mail: webmaster@narcom.ru Дизайн и поддержка сайта Петербургский сайт