НарКом - Алкогольный абстинентный синдром

Д. Сироло. Р. Шейдер, Э. Сироло, Д. Гринблат, Л. фон Мольтке

Д. Сироло. Р. Шейдер, Э. Сироло, Д. Гринблат, Л. фон Мольтке

I. Общие сведения. Алкогольный абстинентный синдром развивается на фоне прекращения или уменьшения употребления алкоголя (обычно после запоя). Он наиболее характерен для алкоголизма, хотя возможен у любого человека, регулярно употребляющего алкоголь. В частности, абстинентный синдром нередко развивается у больных, госпитализированных в связи с другими заболеваниями, но регулярно выпивавших до госпитализации. Злоупотребление алкоголем многие такие больные скрывают.

II. Клиническая картина. Выделяют две группы симптомов: легкие (ранние) и тяжелые (поздние). Существует мнение, что легкие симптомы без лечения всегда сменяются тяжелыми и что тяжелым симптомам обязательно предшествуют легкие. Однако на практике эта закономерность наблюдается далеко не у всех больных, и ориентироваться на нее не следует; поздние симптомы могут развиться сразу, без предвестников.

А. Легкие симптомы (см. табл. 20.1). Сроки появления — от нескольких часов до 10 дней (обычно — 6—48 ч) после прекращения употребления алкоголя; при возобновлении употребления алкоголя они нередко исчезают.

Б. Тяжелые симптомы (см. табл. 20.2). Сроки появления — через 48—96 ч после прекращения употребления алкоголя. Иногда алкогольным абстинентным синдромом называют лишь самую тяжелую форму — алкогольный делирий, или белую горячку. Однако алкогольный абстинентный синдром весьма многообразен. Продромальные симптомы могут быть едва заметны (легкая раздражительность и негативизм). Иногда наблюдаются лишь тремор и слуховые галлюцинации, а развернутый алкогольный делирий не наступает. Нередко алкогольный абстинентный синдром начинается с большого эпилептического припадка (в этих случаях исключают другие причины припадка — черепно-мозговую травму, метаболические причины, инфекции, в частности менингит). Поэтому термины “алкогольный делирий”, “угрожающий алкогольный делирий” следует использовать только в тех случаях, когда диагноз не вызывает сомнений.

Алкогольный делирий при неправильном лечении может закончиться смертью; вероятность летального исхода при алкогольном делирии — 1%.

III. Показания к госпитализации. В стационары, как правило, поступают больные, уже имеющие симптоматику абстинентного синдрома. Задача врача приемного отделения — выявить больных, нуждающихся в госпитализации, а остальных направить на амбулаторное лечение. Это не всегда легко, так как течение алкогольного абстинентного синдрома непредсказуемо; бывают как необоснованные госпитализации, так и необоснованные отказы. В то же время амбулаторное лечение дешевле, чем стационарное, а его эффективность при нетяжелом абстинентном синдроме в отсутствие сопутствующих заболеваний — такая же. Показания к госпитализации при алкогольном абстинентном синдроме указаны в табл. 20.3, схема амбулаторного лечения — в табл. 20.4.

IV. Стационарное лечение. Минимальный план обследования: анамнез (собирают у больного, родственников, друзей, по данным выписок из других больниц), физикальное исследование, рентгенография грудной клетки, общий анализ мочи, анализ кала на скрытую кровь, общий анализ крови с лейкоцитарной формулой, ПВ, биохимический анализ крови (АМК, глюкоза, натрий, калий, хлориды, бикарбонаты, при необходимости — кальций, магний, фосфаты и амилаза). Необходим также токсикологический анализ мочи и сыворотки, так как отравление опиоидами и другими препаратами может маскировать алкогольный абстинентный синдром, изменять его клиническую картину и течение. При злоупотреблении бензодиазепинами длительного действия алкогольный абстинентный синдром может развиться в более поздние сроки. Дальнейшее обследование зависит от ситуации.

Лечение должно включать следующие компоненты.

А. Витаминотерапия. При алкоголизме почти всегда имеется явный или бессимптомный авитаминоз. Всем больным с алкогольным абстинентным синдромом, независимо от наличия симптомов авитаминоза, показаны водорастворимые витамины, тем более что побочных эффектов при этом почти не бывает.

а. При энцефалопатии Вернике (нистагм, межъядерная офтальмоплегия, мозжечковая атаксия, характерные расстройства интеллекта) предотвратить необратимое повреждение мозга можно немедленным введением тиамина мононитрата (витамина B₁). Тиамин (см. гл. 20, п. IV.А.2.а) показан всем больным с алкогольным абстинентным синдромом даже в отсутствие у них энцефалопатии Вернике.

б. Мегалобластная анемия характерна для дефицита фолиевой кислоты. План обследования: общий анализ крови, уровень фолата в сыворотке и эритроцитах, исследование мазков крови, при необходимости — пункция костного мозга.

в. Удлинение ПВ в отсутствие других признаков печеночной недостаточности указывает на дефицит витамина K.

г. Нередки другие авитаминозы. Для авитаминоза C (цинги) характерны скручивание волос, кровотечения из десен и кровоизлияния в области волосяных луковиц.

а. Всем назначают тиамин. Начальная доза — 100—200 мг в/м или в/в; вводят сразу после поступления, перед инфузией глюкозы. Указанную дозу вводят не менее 3 сут в/м, в/в или внутрь (капсулы поливитаминов для приема внутрь содержат обычно лишь 5 мг тиамина).

б. Всем назначают фолиевую кислоту, 1 мг/сут в/м или внутрь, до нормализации эритроцитарных индексов и уровня фолата в сыворотке.

в. Всем назначают суточную норму других витаминов. Если нет рвоты, назначают поливитамины внутрь. В поливитаминных препаратах обычно содержатся витамины группы B — цианокобаламин (B₁₂), никотиновая кислота (B₃, или PP), пиридоксин (B₆), рибофлавин (B₂), а также аскорбиновая кислота (C) в дозе 75—100 мг. Такого количества витамина C вполне достаточно для лечения цинги. Существуют также многочисленные поливитаминные препараты для парентерального введения.

г. Если ПВ превышает норму на 3 с и более, то однократно вводят 5—10 мг витамина K в/м (увеличение дозы не приводит к большему эффекту). Если через 8 — 24 ч ПВ не уменьшается, значит, у больного имеется не авитаминоз K, а поражение печени.

3. Осложнений короткого курса витаминотерапии не бывает. Описаны единичные случаи парадоксального удлинения ПВ в ответ на введение витамина K при циррозе печени; кровотечений при этом не было.

1. Общие принципы. Транквилизаторы и снотворные, по многочисленным данным, уменьшают тягостные ощущения похмелья, снижают риск тяжелого абстинентного синдрома. При легком абстинентном синдроме без сопутствующих заболеваний от седативной терапии можно воздержаться (особенно при амбулаторном лечении). Однако если у больного ранее был алкогольный делирий или абстинентный синдром протекал с осложнениями, а также при среднетяжелых и тяжелых формах абстинентного синдрома седативная терапия необходима. Она тем эффективнее, чем раньше начата. При тяжелом поражении печени транквилизаторы и снотворные назначают осторожно (агонисты ГАМК, в частности бензодиазепины, утяжеляют печеночную энцефалопатию).

Седативная терапия должна быть индивидуальной. Ее цель — подавить симптоматику, добившись легкой сонливости. Жесткие схемы нецелесообразны, препараты вводят по мере необходимости. Дозы при тяжелом абстинентном синдроме выше, чем при легком. Если терапия недостаточна, то симптоматика абстинентного синдрома сохраняется; при передозировке развиваются угнетение дыхания, оглушенность, кома. Добиться эффекта, не допустив этих крайностей, бывает нелегко.

При алкогольном абстинентном синдроме эффективны препараты нескольких групп, и все они имеют свои преимущества и недостатки. Все препараты вводят каждые 1—2 ч (дозы — см. табл. 20.5) до появления необходимого седативного эффекта. Нередко начинают с парентерального введения. По достижении эффекта дозу и кратность введения уменьшают либо вводят препараты по мере необходимости, с учетом их фармакокинетики.

Некоторые начинают с насыщающей дозы: например, каждые 1—2 ч вводят в/в высокие дозы бензодиазепинов длительного действия (диазепам 20 мг, хлордиазепоксид 100 мг) до легкой сонливости. Количество инъекций — не менее трех, минимальная общая доза диазепама — 60 мг, хлордиазепоксида — 300 мг. При этом необходимо тщательное наблюдение. Сторонники такого подхода утверждают, что седативный эффект в данном случае более стоек и дальнейшая седативная терапия, как правило, не требуется.

2. Препараты выбора — бензодиазепины (см. табл. 20.5). Они эффективны, имеют мало побочных эффектов, практически не угнетают дыхание и кровообращение.

Режим введения зависит от фармакокинетики. Из бензодиазепинов длительного действия чаще используют диазепам и хлордиазепоксид, хотя эффективны все препараты этой группы. При отмене их эффект ослабевает постепенно, что связано с образованием активных, длительно действующих метаболитов; поэтому эти средства можно отменять одномоментно, не опасаясь синдрома отмены. Однако при замедлении метаболизма лекарственных средств (у пожилых и при циррозе печени) это преимущество может превратиться в недостаток. Бензодиазепины короткого действия (лоразепам, оксазепам) сразу превращаются в неактивные метаболиты (глюкурониды), которые хорошо растворимы в воде и выводятся почками. Метаболизм лоразепама и оксазепама не зависит от возраста и состояния печени. Применяют и другие бензодиазепины короткого действия; так, по данным недавних исследований, при тяжелом абстинентном синдроме эффективен мидазолам в/в. Недостаток препаратов короткого действия — необходимость частых повторных инъекций и постепенного снижения доз при отмене.

При алкогольном отравлении (в сочетании с приемом бензодиазепинов или без него) используют антагонисты бензодиазепинов, в первую очередь флумазенил. В эксперименте на здоровых добровольцах, получивших большую дозу алкоголя, флумазенил (0,1—0,2 мг/кг в/в) был малоэффективен. Однако в реальных клинических условиях, особенно при сочетанном отравлении алкоголем и бензодиазепинами, препарат иногда полезен. Флумазенил повышает риск эпилептических припадков, особенно на фоне алкогольного абстинентного синдрома у больных, принимающих антидепрессанты, такие, как имипрамин и амфебутамон.

3. Бета-адреноблокаторы. При алкогольном абстинентном синдроме используют пропранолол, 60—160 мг внутрь, и атенолол, 50—100 мг внутрь. Монотерапию ими проводят редко, обычно при самых легких формах. Бета-адреноблокаторы не только устраняют вегетативные симптомы, но и обладают антиаритмическим действием, и поэтому многие добавляют их к бензодиазепинам. В ряде случаев бета-адреноблокаторы позволяют снизить дозу бензодиазепинов, однако здесь необходима осторожность, так как на порог судорожной готовности бета-адреноблокаторы не влияют. Пропранолол противопоказан при бронхиальной астме, инсулинозависимом сахарном диабете, сердечной недостаточности. Описаны случаи, когда при алкогольном абстинентном синдроме пропранолол вызывал спутанность сознания.

При легких формах бронхиальной астмы можно использовать кардиоселективный бета₁-адреноблокатор атенолол в низких дозах; при этом должна быть обеспечена возможность ингаляции бета₂-адреностимуляторов (например, сальбутамола), вызывающих бронходилатацию. Чем выше доза атенолола, тем меньше его кардиоселективность.

4. Барбитураты до появления бензодиазепинов были основой лечения алкогольного абстинентного синдрома; некоторые до сих пор предпочитают бензодиазепинам фенобарбитал. Схема введения фенобарбитала указана в табл. 20.5. Сейчас барбитураты все же отошли на второй план, так как они, во-первых, сильнее, чем бензодиазепины, угнетают дыхание, а во-вторых — взаимодействуют со многими лекарственными средствами, усиливая их печеночный метаболизм.

В тех редких случаях, когда неэффективны бензодиазепины, некоторые рекомендуют амобарбитал. Его преимущество перед фенобарбиталом — короткий T_1/2, что облегчает достижение и поддержание желаемого седативного эффекта.

5. Альфа₂-адреностимуляторы. Для уменьшения симптомов гиперактивности симпатической нервной системы применяют клонидин, 5 мкг/кг/сут внутрь в 3 приема, и другие центральные альфа₂-адреностимуляторы. Эти препараты уменьшают тревожность и внутреннее напряжение, тремор и потливость, снижают АД и ЧСС; развитие эпилептических припадков и галлюцинаций они не предотвращают. Клонидин может вызвать артериальную гипотонию и сонливость. В качестве средств первого ряда альфа₂-адреностимуляторы не рекомендуются; как правило, они лишь дополняют действие других препаратов.

6. Карбамазепин — противосудорожное средство, структурно сходное с трициклическими антидепрессантами. FDA рекомендует карбамазепин только при сложных парциальных припадках, первично генерализованных и вторично генерализованных больших эпилептических припадках, а также при невралгии тройничного нерва. Однако в нескольких исследованиях показана эффективность карбамазепина и при алкогольном абстинентном синдроме. В первые 48 ч назначают 600—800 мг/сут внутрь, затем — 200 мг/сут внутрь. Ранние побочные эффекты — головокружение, сонливость, нарушение равновесия, тошнота и рвота. Наиболее тяжелая побочная реакция — угнетение кроветворения. Риск апластической анемии и агранулоцитоза у больных, принимающих карбамазепин, повышен в 5—8 раз (частота агранулоцитоза среди населения в целом — примерно 6:1 млн в год, апластической анемии — 2:1 млн в год). Риск этих реакций на карбамазепин при алкогольном абстинентном синдроме пока не известен, что связано с ограниченностью числа наблюдений.

Карбамазепин оказывает токсическое действие на сердечно-сосудистую систему, кожу, печень. Поэтому в качестве препарата первого ряда он при алкогольном абстинентном синдроме не рекомендуется.

7. Хлоралгидрат эффективен, но из-за выраженных побочных эффектов его широкое применение невозможно. Хлоралгидрат раздражает слизистую желудка, вызывая тошноту и рвоту; при передозировке возможен некроз слизистой. Хлоралгидрат усиливает эффекты алкоголя, вытесняет некоторые другие средства (в частности, варфарин) из связи с белками. Доза при алкогольном абстинентном синдроме — 1—2 г внутрь; форм для парентерального введения нет.

8. Паральдегид — в прошлом один из основных препаратов при алкогольном абстинентном синдроме — сейчас в США не применяется. Это жидкость с неприятным запахом, раздражающая слизистую желудка. Препарат гепатотоксичен, угнетает дыхание. При в/в и в/м введении необходимо разводить паральдегид в больших объемах жидкости; наблюдаются выраженные местные реакции.

9. В Европе при алкогольном абстинентном синдроме широко применяют клометиазол, в США он пока к применению не разрешен. Клометиазол выпускают в таблетках и капсулах по 192 мг. В первые 2 сут назначают 3 таблетки каждые 6 ч, в последующие 4 сут — 2 таблетки каждые 6 ч. Длительность лечения в большинстве случаев не более 9 сут. Препарат может вызвать значительное угнетение ЦНС, вплоть до смертельного исхода. Часто развивается зависимость.

10. Нейролептики (см. гл. 27, п. VI.Б) показаны при алкогольном делирии. Они, однако, могут вызвать артериальную гипотонию и снизить порог судорожной готовности. Наиболее выраженным гипотензивным действием обладают алифатические фенотиазины (хлорпромазин, промазин) и алифатические тиоксантены (хлорпротиксен). Локсапин также вызывает артериальную гипотонию и снижает порог судорожной готовности. Более опасна артериальная гипотония; ею обусловлены смертельные исходы в ответ на в/м и в/в введение хлорпромазина при алкогольном делирии.

При психозе часто назначают галоперидол, 0,5—5 мг в/м каждые 2 ч. Начинают с низких доз, увеличивая их по мере необходимости. Усилить действие галоперидола можно с помощью осторожного введения бензодиазепинов в/в (лоразепам, 1 мг со скоростью 0,5 мг/мин). При печеночной недостаточности (повышение уровня аммиака в сыворотке) бензодиазепины могут вызвать глубокую сонливость и угнетение дыхания.

11. Другие препараты — вальпроевая кислота, бромокриптин, H₁-блокаторы, антагонисты кальция. Преимуществ перед бензодиазепинами они не имеют и для широкого использования не рекомендуются.

В. Инфузионная терапия. Традиционно считают, что алкогольный абстинентный синдром сопровождается дегидратацией, поэтому необходимо введение большого количества жидкостей в/в. Во время запоя поступление питательных веществ, солей и воды снижается. После прекращения запоя развиваются анорексия, тошнота, рвота и понос, а позднее — гипертермия, потливость, тремор и двигательное возбуждение. Все это приводит к значительной потере жидкости. Однако при алкогольном абстинентном синдроме дегидратация развивается не всегда, и в этих случаях массивная инфузионная терапия вредна. Многие полагают, что для алкогольного абстинентного синдрома более характерна гипергидратация, а не дегидратация, так что инфузионная терапия может лишь усугубить симптоматику, вызвав отек головного мозга (типичная находка на аутопсии). Некоторые считают даже, что вместо жидкостей следует вводить диуретики. Инфузионная терапия, как и седативная, должна быть индивидуальной; ее всегда проводят под контролем водного баланса и общего состояния больного, стандартных схем здесь быть не должно. Важно помнить о риске гипергидратации.

1. Оценка потерь воды при алкогольном абстинентном синдроме довольно сложна, даже классические симптомы дегидратации могут оказаться ложными.

а. К исследованию тургора кожи надо относиться осторожно. При алкоголизме из-за нарушений питания подкожная клетчатка нередко истончена, что может создавать видимость дегидратации.

б. Вес тела — информативный показатель, при условии что имеются результаты предыдущих взвешиваний. Однако похудание может быть признаком как дегидратации, так и истощения. Приняв вес при поступлении за исходный, с помощью ежедневного взвешивания можно оценивать изменения количества воды в организме. Поэтому взвешивание при алкогольном абстинентном синдроме обязательно. Прибавка в весе не должна превышать 0,5—1,0 кг/сут (за исключением случаев выраженной дегидратации).

в. Уровень АМК может быть обманчив. Он повышается при почечной недостаточности и при желудочно-кишечном кровотечении. Необычно низкий АМК наблюдается при белковом голодании, а также при печеночной недостаточности, когда нарушен синтез мочевины в печени.

г. Жажда и сухость слизистых при абстинентном синдроме могут быть следствием учащенного дыхания, а не дегидратации.

д. Если ранее у больного была анемия, то при дегидратации гематокрит будет нормальным из-за гемоконцентрации.

е. Анализ мочи информативен только в отсутствие почечной недостаточности. Признаки дегидратации: удельный вес мочи выше 1,025, концентрация натрия ниже 10 мэкв/л.

2. Лечение. Если дегидратация не очень выражена, то больному просто разрешают пить и есть столько, сколько ему хочется; при этом он сам автоматически скорректирует нарушения водного баланса (если только содержание поваренной соли в пище нормально). Больным, которые не могут есть и пить, жидкость вводят в/в. Если данные обследования говорят о дегидратации, то количество вводимой жидкости должно не только покрывать естественные потери воды, но и восполнять ее дефицит.

а. Примерная суточная потребность в воде — 30—40 мл/кг, в натрии — 40—80 мэкв, в калии — 30—60 мэкв. Постоянная инфузия 5—10% глюкозы позволяет не только удовлетворить потребности в воде, но и обеспечить организм энергией и предотвратить гипогликемию. В раствор добавляют необходимое количество хлоридов натрия и калия.

б. Дефицит воды и электролитов корректируют по мере необходимости. В первые сутки восполняют не более 50% исходного дефицита; максимальный суточный объем жидкости — 6 л. Дефицит воды и электролитов может нарастать и в стационаре (в результате рвоты, гипертермии, потения, двигательного возбуждения). В этом случае суточный объем жидкости увеличивают.

3. Осложнения инфузионной терапии указаны выше. При алкогольном абстинентном синдроме больные легче переносят небольшую дегидратацию, чем гипергидратацию. Инфузионную терапию следует проводить очень осторожно, особенно при циррозе печени и нарушении обмена натрия (см. гл. 20, пп. V.Б—В).

Г. Калий. У больных алкоголизмом даже в отсутствие паренхиматозного поражения печени имеется дефицит калия. Его признаки — депрессия, утомляемость, мышечная слабость. Выраженная гипокалиемия в сочетании с возбуждением симпатической нервной системы может привести к угрожающим жизни нарушениям ритма сердца. Поэтому препараты калия показаны практически всем больным с алкогольным абстинентным синдромом.

1. Оценка содержания калия. Единственный общедоступный метод — определение концентрации калия в сыворотке. Калий — преимущественно внутриклеточный катион. В норме в организме содержится 3000—3500 мэкв калия, из них в сыворотке находится лишь 1%. Поэтому, несмотря на общий дефицит, сывороточная концентрация калия может оказаться нормальной. У больных, длительно получавших диуретики (особенно тиазидные диуретики и фуросемид) без препаратов калия, всегда имеется его дефицит. На сывороточную концентрацию калия влияет и pH сыворотки. Алкогольный абстинентный синдром часто сопровождается гипервентиляцией и респираторным алкалозом, что приводит к входу калия в клетки без изменений его общего содержания в организме. При ацидозе изменения обратные; развивается гиперкалиемия.

2. Лечение. Препарат выбора — хлорид калия.

а. При нормокалиемии риск нарушений ритма сердца невелик, и восполнять дефицит калия можно медленно, со скоростью 60—100 мэкв/сут. Нормальный рацион содержит достаточное количество калия, и если больной самостоятельно ест, то в дополнительном назначении препаратов калия нет необходимости.

б. Гипокалиемия в отсутствие алкалоза — это почти всегда признак общего дефицита калия. Скорость восполнения дефицита отчасти ограничена общим объемом инфузионной терапии: в концентрации более 60—80 мэкв/л инфузионного раствора калий вызывает сильное раздражение сосудистой стенки. Максимальная скорость введения калия — 30—40 мэкв/ч, средняя суточная доза — 100—140 мэкв. По возможности препараты калия дают внутрь.

3. Осложнения обусловлены гиперкалиемией. Калий нельзя вводить до тех пор, пока не нормализован диурез. При почечной недостаточности дозы калия должны быть снижены. У больных, получающих препараты калия, его сывороточную концентрацию измеряют не реже чем 1 раз в сутки. В/в хлорид калия вводят только путем постоянной инфузии (не струйно!), при введении большого количества необходим мониторинг ЭКГ. Риск гиперкалиемии повышается при одновременном приеме калийсберегающих диуретиков (спиронолактон, амилорид, триамтерен) и других препаратов, вызывающих задержку калия (ингибиторы АПФ). Действие этих препаратов не всегда можно уравновесить даже с помощью тиазидных диуретиков.

Д. Магний. Обмен магния сходен с обменом калия. У большинства больных алкоголизмом имеется дефицит магния, независимо от уровня этого катиона в сыворотке. Симптомы дефицита магния — сонливость и общая слабость. Считают также, что при гипомагниемии снижается порог судорожной готовности и возрастает риск нарушений ритма сердца. Некоторые назначают при алкогольном абстинентном синдроме сульфат магния, 1—2 г (2—4 мл 50% раствора) в/м, даже в отсутствие эпилептических припадков и изменений на ЭКГ. Предпочтителен прием магния внутрь (в виде глюконата или оксида). Лечение продолжают до тех пор, пока не нормализуется уровень магния в сыворотке и не пройдут сонливость и слабость.

Е. Фосфаты. Для алкогольного абстинентного синдрома характерна гипофосфатемия. Дефицит фосфатов лучше восполнять с помощью пищевых продуктов. Например, молоко содержит фосфор и кальций в концентрации 1 г/л. Если больной не может пить, то фосфаты вводят в/в (имеется несколько готовых препаратов). Суточная доза элементного фосфора — 2—3 г, ее разделяют на 2—4 инъекции. Характерный побочный эффект — легкий понос. Введение препаратов фосфора продолжают до нормализации уровня фосфатов в сыворотке.

Ж. Показания к профилактической противосудорожной терапии при алкогольном абстинентном синдроме весьма ограничены.

1. Необходимость противосудорожной терапии зависит от данных анамнеза

а. У большей части больных ранее припадков не было, либо они всегда развивались на фоне алкогольного абстинентного синдрома.

б. У гораздо меньшего количества больных имеется эпилепсия с припадками, возникающими независимо от алкогольного абстинентного синдрома. Почти все эти больные длительно получают или должны получать фенитоин. Многие, однако, самостоятельно прекращают его прием. Эту группу больных целесообразно разделить на две подгруппы: 1) больные, продолжающие принимать фенитоин; 2) больные, прекратившие принимать фенитоин пять и более дней назад.

2. Лечение в каждой группе имеет свои особенности.

а. Если припадков ранее не было или они развивались только на фоне алкогольного абстинентного синдрома, то фенитоин не позволяет предотвратить припадки и основной способ профилактики — назначение бензодиазепинов или барбитуратов. Если доза этих препаратов достаточна, то риск припадков минимален.

б. У больных эпилепсией риск припадка на фоне алкогольного абстинентного синдрома повышен; показано немедленное назначение фенитоина.

1) Если больной не прерывал прием фенитоина, то дозу не меняют (обычно это 300—400 мг/сут внутрь). Всю суточную дозу можно давать за один прием. Если прием внутрь невозможен, то фенитоин вводят в/в, со скоростью не выше 50 мг/мин. Фенитоин нельзя вводить в/м, так как он плохо всасывается. Сразу после поступления определяют сывороточную концентрацию фенитоина. Терапевтическая концентрация составляет 10—20 мкг/мл. Гибкий режим введения фенитоина, при котором поддерживается его терапевтическая сывороточная концентрация, лучше, чем жесткий.

2) Если прием фенитоина был прекращен за пять и более дней до госпитализации, то препарат уже полностью выведен из организма. В этом случае дают насыщающую дозу фенитоина — 10—15 мг/кг в/в, со скоростью не более 50 мг/мин. У больного весом 70 кг введение занимает около 20 мин. После инфузии через ту же иглу или катетер вводят стерильный физиологический раствор, чтобы предотвратить раздражение сосудистой стенки. После введения насыщающей дозы фенитоин дают внутрь, 100 мг каждые 6—8 ч. Если нет эпилептического статуса, то насыщающую дозу можно вводить и за больший срок, например 10—15 мг/кг за 4—6 ч. Даже при медленном в/в введении возможна АВ-блокада 1 степени и артериальная гипотония, поэтому необходим мониторинг ЭКГ и АД.

3) Осложнения. Растворителем фенитоина в препарате для парентерального применения служит пропиленгликоль, который при быстром струйном введении может вызвать брадикардию и артериальную гипотонию. Поэтому скорость в/в введения фенитоина не должна превышать 50 мг/мин. Нельзя смешивать фенитоин с другими препаратами, так как возможно выпадение осадка. Длительный прием фенитоина иногда сопровождается нарушением всасывания витамина D и фолиевой кислоты, что усугубляет дефицит этих витаминов, вызванный алкоголизмом.

V. Диагностика и лечение осложнений. Чрезвычайно важно вовремя выявить осложнения абстинентного синдрома и начать их лечение. Нераспознанные инфекции и метаболические нарушения могут быстро привести к летальному исходу, но при надлежащем лечении они полностью обратимы.

А. Лихорадка. Чем тяжелее абстинентный синдром, тем чаще развивается лихорадка. По данным эпидемиологических исследований, ее основные причины при алкогольном абстинентном синдроме — дегидратация и пневмония. Нередкая причина субфебрильной температуры — алкогольный гепатит; лихорадка может сопровождать также острый панкреатит. Причиной лихорадки свыше 38°C следует считать инфекцию, пока не доказано иное. Необходим целенаправленный поиск инфекционных осложнений. Самые частые из них — пневмония (возбудители: пневмококк, Haemophylus influenzae, Klebsiella pneumoniae, смешанная микрофлора, Mycobacterium tuberculosis), менингит, перитонит, инфекции мочевых путей (особенно при обструкции мочевых путей и у больных с катетером Фоли); возможно заражение через венозный катетер. Все чаще встречается туберкулез, особенно у бездомных.

Б. Нарушения метаболизма. Диагностика и лечение дегидратации, нарушений обмена калия и магния — см. гл. 20, пп. IV.В—Д.

1. Гипонатриемия обычно ятрогенная, она развивается в результате в/в введения большого количества бессолевых растворов; наблюдается также у любителей пива. Лечение — уменьшить потребление воды. Если гипонатриемия значительна (натрий сыворотки ниже 110 мэкв/л) или сопровождается неврологической симптоматикой либо нарушениями психики, то осторожно вводят гипертонический раствор хлорида натрия в/в. Быстрое введение может привести к центральному понтинному миелинолизу.

2. Гипогликемия — нередкое осложнение алкогольного абстинентного синдрома. Развитию гипогликемии способствуют заболевания печени, истощение запасов гликогена, недостаточная калорийность пищи. При алкогольном абстинентном синдроме все инфузионные растворы готовят на 5% глюкозе. Если по непонятной причине развивается оглушенность, то немедленно определяют уровень глюкозы плазмы, а до получения результата вводят 50 мл 5% глюкозы в/в струйно.

3. Алкалоз обычно респираторный (обусловленный гипервентиляцией). Для алкалоза характерна гипокалиемия и гипомагниемия, которые сопровождаются мышечной слабостью и, возможно, снижением порога судорожной готовности. Лечение — транквилизаторы (для уменьшения гиповентиляции), введение калия и магния (см. гл. 20, пп. IV.Г—Д).

В. Алкогольный гепатит — это осложнение не абстинентного синдрома, а предшествовавшего ему запоя. Клиническая картина: увеличение и болезненность печени, субфебрильная температура, лейкоцитоз, небольшие изменения биохимических показателей функции печени; при биопсии — жировая дистрофия. Биохимические признаки гепатита и некроза гепатоцитов — повышенная активность сывороточной глутаматдегидрогеназы, соотношение АсАТ/АлАТ больше 1. Большая доза алкоголя может вызвать гепатит у любого человека, но на фоне воздержания теоретически должно наступить полное выздоровление. Полагают, что повторные эпизоды алкогольного гепатита в конце концов приводят к необратимому поражению печени — циррозу. Летальность при тяжелом алкогольном гепатите довольно высока. Единственное лечение — прекращение употребления алкоголя. Эффективность кортикостероидов не доказана, хотя преднизолон в дозе 40 мг/сут внутрь повышает кратковременную выживаемость.

Г. При алкоголизме и алкогольном абстинентном синдроме возможны следующие гематологические осложнения:

1. Гипопротромбинемия может быть обусловлена поражением печени и авитаминозом K. Если ПВ превышает норму более чем на 3 с, то вводят пробную дозу (5—10 мг) витамина K парентерально. При дефиците этого витамина ПВ в течение 8—24 ч после инъекции возвращается к норме. При поражении печени этого не происходит, и повторные инъекции витамина K, скорее всего, тоже будут неэффективны. Если на фоне выраженной гипопротромбинемии развивается тяжелое кровотечение, необходимо переливание свежезамороженной плазмы.

2. Тромбоцитопения. Этанол может вызвать весьма значительную, но кратковременную тромбоцитопению, клиническое значение которой, видимо, невелико.

3. Угнетение функций гранулоцитов. Алкоголь подавляет активность гранулоцитов, поэтому лица, страдающие алкоголизмом, особенно подвержены инфекциям. Даже при тяжелых инфекциях уровень лейкоцитов у них может оставаться нормальным или слегка сниженным.

2) Определение содержания ретикулоцитов в крови.

3) Более дорогостоящие и менее значимые методы — определение уровня сывороточного железа, железосвязывающей способности сыворотки, сывороточных концентраций витамина B₁₂ и фолата.

1) Железодефицитная анемия, обусловленная повторными желудочно-кишечными кровотечениями.

2) Мегалобластная анемия, вызванная обычно дефицитом фолиевой кислоты или нарушениями ее включения в биосинтетические процессы.

3) Идиопатическая анемия, обусловленная, вероятно, прямым действием алкоголя на кроветворение.

При алкоголизме, как правило, сочетаются все три формы анемии.

в. Лечение зависит от этиологии и должно быть направлено на устранение причины анемии.

1) Если данные анамнеза, физикального исследования (признаки кровопотери), анализа крови и пункции костного мозга свидетельствуют о железодефицитной анемии, то показаны препараты железа. Больным, которые могут принимать таблетки, препараты железа желательно давать внутрь. Если это невозможно, то вводят неразведенный комплекс декстран—железо в/в со скоростью не более 1 мл/мин. Поскольку возможны анафилактические реакции, то вначале вводят пробную дозу 0,5 мл и наблюдают за состоянием больного. Анафилактические реакции развиваются обычно в первые минуты после инъекции, однако большинство врачей рекомендуют ждать не менее часа и лишь затем вводить оставшуюся часть препарата. Возможен флебит в месте инъекции. Чтобы препарат не попадал в подкожную клетчатку, целесообразно установить венозный катетер. Комплекс декстран—железо можно вводить в/м глубоко в ягодицу, смещая кожу перед инъекцией для того, чтобы препарат не вытекал наружу. На курс лечения необходимо несколько в/м инъекций; они болезненны и сопровождаются выраженной местной реакцией.

2) При алкоголизме всегда имеется дефицит фолиевой кислоты, который может не сопровождаться анемией. Поэтому всем назначают фолиевую кислоту в дозе 1 мг/сут.

3) Единственный способ лечения острой алкогольной тромбоцитопении и алкогольной идиопатической анемии — полный отказ от алкоголя.

г. Осложнения — анафилактические реакции на комплекс декстран—железо (см. гл. 20, п. V.Г.4.в.1).

VI. Частые сопутствующие заболевания. Некоторые заболевания особенно часто встречаются у больных алкоголизмом. Одни из них (такие, как цирроз печени, желудочно-кишечные кровотечения) являются непосредственными осложнениями алкоголизма, другие (например, ХОЗЛ) патогенетически с алкоголизмом не связаны, но часто сопутствуют ему. Лечение алкогольного абстинентного синдрома у таких больных имеет ряд особенностей. Нередко именно сопутствующее заболевание служит причиной госпитализации, а абстинентный синдром развивается уже в стационаре.

1. Черепно-мозговая травма, даже на первый взгляд незначительная, всегда может сопровождаться внутричерепным кровоизлиянием. Если у больного с указаниями на черепно-мозговую травму имеются угнетение сознания, признаки повышения ВЧД (отек дисков зрительных нервов, рвота, брадикардия в сочетании с повышенным АД), а также очаговая неврологическая симптоматика (односторонний мидриаз, парциальные эпилептические припадки), то показана экстренная консультация невропатолога и нейрохирурга.

2. Энцефалопатия Вернике — острое заболевание ЦНС. Основные симптомы — офтальмоплегия, атаксия, спутанность сознания. Глазодвигательные нарушения разнообразны: нистагм, паралич наружной прямой мышцы глаза, межъядерная офтальмоплегия, анизокория, замедление зрачковых реакций. Лечение — тиамин в/м или в/в (50—100 мг/сут). Выздоровление может растянуться на несколько недель, а некоторые симптомы (например, атаксия и нистагм) часто не проходят вообще. Летальность в острой стадии — 15—20%.

3. У большей части больных, перенесших энцефалопатию Вернике, развивается корсаковский синдром (алкогольная амнезия), для которого характерна фиксационная амнезия. Критика к своему состоянию отсутствует, провалы в памяти больные заполняют конфабуляциями. У 50% больных амнезия не регрессирует даже несмотря на лечение тиамином и полный отказ от алкоголя.

4. При алкогольной деменции страдают и кратковременная, и долговременная память, а также суждение и другие компоненты интеллекта; происходит распад личности. Дифференциальный диагноз проводят с корсаковским синдромом, при котором нарушение памяти не сопровождается снижением интеллекта.

5. Другие неврологические осложнения алкоголизма — дегенерация мозжечка, дегенерация мозолистого тела (болезнь Маркиафавы—Биньями), центральный понтинный миелинолиз.

1. У лиц, злоупотребляющих алкоголем, часто развиваются эзофагит, гастрит, дуоденит, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки; любое из этих заболеваний может сопровождаться массивным кровотечением. Типичная причина желудочно-кишечных кровотечений при алкоголизме — поверхностный гастрит, вызванный алкоголем, аспирином или их сочетанием. Причину кровотечения, однако, следует определять эндоскопически. Лечение геморрагического гастрита — полный отказ от алкоголя, антациды, назогастральная аспирация; прогноз при таком течении благоприятный. Следующая по частоте причина кровотечений — язва желудка и двенадцатиперстной кишки. Эффективна консервативная терапия (H₂-блокаторы и т. п.).

Кровотечение из варикозных вен пищевода — обычно массивное, трудно поддается лечению и нередко заканчивается смертью. Показано введение вазопрессина в/в: 100 ед вазопрессина разводят в 250 мл 5% глюкозы и в течение 30 мин вводят в периферическую вену с помощью инфузионного насоса со скоростью 0,3 ед/мин; затем каждые 30 мин скорость введения увеличивают на 0,3 ед/мин до полной остановки кровотечения. Максимальная скорость введения — 0,9 ед/мин. После остановки кровотечения скорость инфузии постепенно снижают. Возможны осложнения (ишемия и инфаркт миокарда, нарушения ритма сердца). Другие методы лечения — баллонная тампонада пищевода, эндоскопическая склеротерапия, наложение портокавальных анастомозов, иные оперативные вмешательства. Для длительной терапии варикозного расширения вен пищевода используют пропранолол, который снижает давление в воротной системе печени.

2. Жировая дистрофия печени. Печень увеличена, безболезненна, поверхность ее гладкая. Жировая дистрофия печени — прямой биохимический эффект алкоголя, после полного отказа от алкоголя она исчезает. Полезна диета с пониженным содержанием жира; эффективность анаболических стероидов не доказана.

3. Алкогольный гепатит. Основные симптомы — лихорадка, снижение аппетита, тошнота, рвота, похудание, боль в правом подреберье, желтуха. Плохие прогностические признаки — асцит, печеночная энцефалопатия, увеличение ПВ, гипербилирубинемия, гиперкреатининемия. В легких случаях наступает выздоровление, однако, как уже говорилось, после нескольких эпизодов алкогольного гепатита нередко развивается необратимое поражение печени (цирроз). Патогенетическая терапия не разработана. Назначают кортикостероиды и пропилтиоурацил, но их эффективность не доказана.

4. Алкогольный цирроз печени. Симптоматика развивается постепенно, на фоне многолетнего злоупотребления алкоголем. Первые симптомы — слабость, утомляемость, снижение аппетита, атрофия мышц; затем развиваются кровоточивость, желтуха, асцит, варикозное расширение вен пищевода и печеночная энцефалопатия. На поздней стадии возможна почечная недостаточность. Печень может быть увеличена, иногда имеет обычные размеры или даже уменьшена; поверхность ее бугристая. Вторичные признаки цирроза — “сосудистые звездочки”, “печеночные ладони”, спленомегалия, пальцы в виде барабанных палочек. Гормональные нарушения у мужчин проявляются атрофией яичек, гинекомастией, исчезновением волос на туловище.

При сочетании алкогольного абстинентного синдрома с циррозом печени прогноз неблагоприятный. Такое сочетание свидетельствует о том, что больной продолжает употреблять алкоголь. Лечение абстинентного синдрома при печеночной недостаточности имеет некоторые особенности.

1) Транквилизаторы и снотворные назначают с предельной осторожностью, даже в небольших дозах они могут спровоцировать печеночную кому. Следует ориентироваться только на клинический эффект. Избыточная сонливость опаснее, чем возбуждение. При циррозе печени предпочтительны бензодиазепины. Представление о безопасности паральдегида ошибочно: основной путь элиминации этого препарата — печеночный метаболизм, и лишь небольшая его часть выделяется через легкие.

2) Ингибиторы обратного захвата серотонина (флуоксетин, сертралин) также используют с осторожностью, даже в сниженных дозах; некоторые вообще их не рекомендуют. При циррозе печени метаболизм антидепрессантов замедлен: например, T_1/2 флуоксетина возрастает с 2—3 до 7—8 сут.

б. Инфузионную терапию при циррозе печени проводят с учетом того, что нарушен обмен натрия. Для цирроза печени характерна задержка натрия и воды, при этом ОЦК может быть снижен. Препарат выбора для повышения ОЦК — бессолевой раствор альбумина, особенно если имеется гипоальбуминемия. Ежедневно переливают несколько флаконов альбумина по 12,5 г или 25 г. Все инфузионные растворы должны содержать 5—10% глюкозу, с тем чтобы обеспечить поступление энергии и предотвратить гипогликемию. Для цирроза печени характерен выраженный дефицит калия, поэтому препараты калия показаны всем больным. При асците проводят терапию небольшими дозами диуретиков, при этом снижение веса не должно превышать 1 кг/сут. Препарат выбора — спиронолактон, 100—200 мг/сут внутрь. При сочетании спиронолактона с хлоридом калия возможна гиперкалиемия.

в. Инфекции могут ускорить развитие комы, поэтому их лечение должно быть интенсивным. Асцитическая жидкость — идеальная среда для роста микроорганизмов; у лихорадящих больных необходим ее посев на стерильность.

5. Гепаторенальный синдром — это развитие ОПН на фоне тяжелого поражения печени. При этом почки макроскопически не изменены, не находят изменений в них и при гистологическом исследовании. Клиническая картина: легкая артериальная гипотония, олигурия, низкий уровень натрия в моче (ниже 10 мэкв/л), гиперосмолярность мочи, симптомы поражения печени. Основным фактором патогенеза считают гипоперфузию почек вследствие вазоконстрикции. Эффективного лечения нет. Не дают эффекта ни диализ, ни консервативное лечение (инфузионная терапия, кортикостероиды, антибиотики, сосудосуживающие средства, простагландины, переливание крови); лишь иногда больных удается спасти с помощью операции (перитонеовенозное шунтирование, трансплантация печени).

6. Острый панкреатит. Заподозрить острый панкреатит следует при сочетании лихорадки и лейкоцитоза с сильной болью в животе. Для подтверждения диагноза определяют активность липазы сыворотки. Надежный диагностический признак — увеличение почечного клиренса амилазы относительно клиренса креатинина.

а. Как и при желудочно-кишечном кровотечении, проводят седативную терапию, с тем чтобы возбужденный больной не мог выдернуть у себя назогастральный зонд и венозный катетер. Часто бывают показаны наркотические анальгетики (предпочтительнее петидин, который, в отличие от морфина, не вызывает спазм сфинктера Одди); при сочетании наркотических анальгетиков с транквилизаторами и снотворными следует помнить об их аддитивном угнетающем влиянии на ЦНС.

б. Показана интенсивная инфузионная терапия. При остром панкреатите происходит выход большого количества жидкости в забрюшинное пространство. Необходимы частые измерения гематокрита, при необходимости — введение плазмы и альбумина. Возможна гипокальциемия, которая сопровождается снижением порога судорожной готовности. У всех больных определяют уровень кальция в сыворотке и в случае гипокальциемии вводят 1 г хлорида или глюконата кальция в/в.

в. Для хронического панкреатита характерен синдром нарушенного всасывания, что приводит к авитаминозу A, D и K. Авитаминоз D приводит к гипокальциемии, авитаминоз K вызывает гипопротромбинемию и кровотечения, в связи с чем показано определение ПВ и при необходимости введение 5 мг витамина K в/м (в экстренных случаях — в/в).

г. Гипергликемия при остром и хроническом панкреатите может быть обусловлена дефицитом инсулина. У всех больных исследуют капиллярную кровь на глюкозу, при необходимости вводят инсулин.

д. Экзокринная недостаточность поджелудочной железы. Методы диагностики — тесты с бентиромидом и секретином. Больных переводят на диету, богатую витаминами и бедную жирами (менее 50 г жира в сутки), а также назначают препараты ферментов поджелудочной железы внутрь.

е. Лихорадка может быть обусловлена панкреонекрозом, забрюшинным абсцессом, нагноением ложной кисты, аспирационной пневмонией.

ж. Хирургическое лечение показано при тяжелом панкреонекрозе, а также при образовании забрюшинного абсцесса и крупных ложных кист поджелудочной железы.

з. Возможен РДСВ. В его основе лежит отек легких вследствие повышения сосудистой проницаемости. Лечение — ИВЛ, в том числе в режиме постоянного положительного давления (5—10 см вод. ст.).

7. Повышение риска злокачественных новообразований ЖКТ, в том числе его верхнего отдела.

1. Алкогольная кардиомиопатия. Клиническая картина: утомляемость, сердцебиение, одышка при нагрузке, ортопноэ; на ЭКГ — изменения зубца P, мерцательная аритмия, нарушения проводимости, снижение амплитуды комплекса QRS. При рентгенологическом исследовании выявляют кардиомегалию. Показана ЭхоКГ. Патологическая анатомия: гипертрофия и дегенерация кардиомиоцитов, фиброз миокарда, фиброэластоз эндокарда.

2. Мерцательная аритмия может развиться и у здоровых лиц на фоне избыточного приема алкоголя.

3. Артериальная гипертония — характерный признак алкогольного абстинентного синдрома, лечения обычно не требует.

Г. Эндокринные нарушения. При алкоголизме повышена сывороточная концентрация кортизола, так как нарушена инактивация этого гормона в печени; возможен синдром Кушинга. Другие эндокринные нарушения тоже, вероятно, обусловлены поражением печени. У мужчин повышена элиминация тестостерона, а синтез его снижен; уровень эстрогенов повышен. Клинически это проявляется атрофией яичек, гинекомастией, выпадением бороды и усов, снижением полового влечения и потенции. У женщин, злоупотребляющих алкоголем, развиваются аменорея, нарушение лютеиновой фазы менструального цикла, ановуляция, ранняя менопауза, гиперпролактинемия.

Д. ХОЗЛ. Некурящий алкоголик — редкость, особенно в городе. Поэтому алкоголизму обычно сопутствуют ХОЗЛ. В тяжелых случаях обязательно определение газового состава артериальной крови.

1. Седативную терапию проводят осторожно, ориентируясь на клинический эффект. Избыточная седативная терапия ведет к нарастанию гиперкапнии, которая сама по себе вызывает угнетение сознания, вплоть до комы. Наиболее безопасны бензодиазепины; барбитураты часто вызывают осложнения. Гипоксия и гиперкапния — возможные причины расстройств сознания у больных с алкогольным абстинентным синдромом. Гипоксия нередко сопровождается возбуждением, которое при введении транквилизаторов лишь усиливается; помогает только ингаляция кислорода.

2. Инфузионная терапия. Для ХОЗЛ характерно легочное сердце, признаки которого можно выявить с помощью физикального исследования, рентгенографии грудной клетки и ЭКГ. У больных с легочным сердцем необходима осторожность при введении натрия.

3. Гнойный бронхит и бронхопневмония — серьезные осложнения ХОЗЛ. Это одна из основных причин лихорадки у больных с алкогольным абстинентным синдромом. Прогностически неблагоприятны инфекции, вызванные устойчивыми к антибиотикам больничными штаммами; обычно они развиваются на фоне профилактической антибиотикотерапии у больных, которым проводят ИВЛ через трахеостомическую канюлю или эндотрахеальную трубку.

Е. Фетальный алкогольный синдром. Если мать во время беременности злоупотребляла алкоголем, то развиваются внутриутробная задержка развития, поражение ЦНС у плода, аномалии лицевого скелета. Внешний вид характерен: срастание век в углах глаз, гипоплазия верхней губы, сглаженность ямки над верхней губой. Ушные раковины нередко повернуты назад и имеют неправильную форму, нос плоский. Типична стойкая умственная отсталость.

Пороговые дозы алкоголя, вызывающие фетальный алкогольный синдром, неизвестны; большинство врачей рекомендуют полный отказ от алкоголя во время беременности. Тяжесть поражения плода бывает разной (от отдельных малозаметных дефектов до развернутой картины, описанной выше). Частота фетального алкогольного синдрома особенно высока у негритянского населения Америки и у индейцев юго-западных штатов. Влияние отцовского алкоголизма на зачатие и развитие плода неизвестно.

1. Ciraulo, D. A., Shader, R. I. (eds.). Clinical manual of chemical dependence. Washington, DC: American Psychiatric, 1991.

2. Goldstein, D. B. Pharmacology of alcohol. New York: Oxford University Press, 1983.

3. Mendelson, J. H., Mello, N. K. (eds.). The diagnosis and treatment of alcoholism (3rd ed.). New York: McGraw-Hill, 1992.

4. National Institute of Alcohol Abuse and Alcoholism. Fetal alcohol syndrome. Alcohol Alert 13 (PH295):1—4, July 1991.

5. Sereny, G., Sharma, V., et al. Mandatory supervised Antabuse therapy in an outpatient alcoholism program: A pilot study. Alcoholism 10:290—292, 1986.

6. Spohr, H. L., Willms, J., Steinhausen, H. C. Prenatal alcohol exposure and long-term developmental consequences. Lancet 341:907—910, 1993.

7. Tabakoff, B., Hoffman, P. L. Biochemical pharmacology of alcohol. In H. Y. Meltzer (ed.), Psychopharmacology: the third generation of progress. New York: Raven, 1987, pp. 1521—1533.

Другие интересные материалы:

Сравнительный анализ динамики уровня немедицинского потребления психоактивных веществ среди учащихся 9-11 классов ГБОУ города Колпино в 2010 – 2012 учебных годах
«Данное исследование позволяет провести...

Введение Актуальность исследования...

Окончание войны — Корея, Вьетнам и Афганистан: общее и отличия
"Возможно, кому-то покажется, что эти...

1. Увольнение в запас Попытаемся...

Достижения современной терапии психических расстройств
Доклад на конференции «Современная...

Продолжение дискуссии о российской наркологии: ответ профессору А.Г. Гофману
«В чем принципиальная разница между...

Развернувшаяся, при активном участии...

Черный сезон для белых ворон
“85 лет назад гениальный дрессировщик...

Средства тотального бюрократического...