НарКом - "Новые" запрещенные каннабиноиды. Нейрохимия и нейробиология

Рассмотрены нейрохимические и биологические свойства агонистов каннабиноидных рецепторов первого подтипа (СВ1-рецепторы), включенных в конце 2009 г. в список 1 Постановления Правительства № 681 от 30 июня 1998 г. Большинство агентов обладает высоким сродством к СВ1-рецепторам. Соединения JWH-194, JWH-195, JWH-196 и JWH-197 не являются высокоаффинными лигандами. Целесообразность их включения в список 1 сомнительна. С другой стороны, в список не включены десятки веществ, обладающих высоким сродством к СВ1-рецепторам. Из них CP-55244 отличается наиболее высоким аффинитетом. Предположено, что вероятно формирование синдрома зависимости от HU-210, JWH-018, JWH-073, CP-47497 и его гомологов, а также от JWH-250 и JWH-398 (последние два вещества не включены в список 1), присутствие которых в курительных смесях доказано неоднократно.

Каннабиноидами называют лиганды (агонисты и антагонисты) соответствующих рецепторов. Каннабиноидные рецепторы являются составной частью эндоканнабиноидных нейромедиаторных систем. Название систем связано с экзогенным лигандом D⁹-тетрагидроканнабинолом (D⁹-ТГК), выделенном из конопли (каннабиса) Cannabis sativa в 60-х гг. прошлого века [22, 61]. В конце 80-х – начале 90-х гг. 20-го века сформировалось представление о каннабиноидных рецепторах, подразделяемых на два подтипа: СВ1- и СВ2-рецепторы [19, 32, 55, 68]. Рецепторы первого подтипа находятся преимущественно в ЦНС, а СВ2-рецепторы локализуются в периферических органах. Клонирование СВ1-рецепторов осуществлено в начале 90-х гг. [56, 65]. Приблизительно в те же сроки в тканях головного мозга и в периферических органах идентифицированы эндогенные лиганды анандамид (агонист СВ1-рецепторов) и 2-арахидоноилглицерол (агонист СВ2-рецепторов) [59]. Совокупность каннабиноидных рецепторов, их эндогенных лигандов и ферментов синтеза/деградации анандамида и 2-арахидоноилглицерола принято называть эндоканнабиноидной системой. Её функциональное состояние может быть изменено:

Классифицируют каннабиноиды в зависимости от профиля их фармакологической активности (агонисты, антагонисты, обратные агонисты), сродства к рецепторам первого или второго подтипа[1], особенностей химического строения и по другим принципам. Так, A.C. Howlett и др., 2002 [31] разделили агонисты в зависимости от химической структуры:

Отдельные группы составляют индолилнафтилметаны, индены, 1-пентил-3-фенилацетилиндолы и 1-алкил-2-арил-4-(1-нафтоил)пирролы, среди которых JWH-145, JWH-146, JWH-147, JWH-175, JWH-176, JWH-184, JWH-203, JWH-250, JWH-251, JWH-252, JWH-292, JWH-307, JWH-369 и др. значительно превосходят D⁹-тетрагидроканнабинол по сродству к каннабиноидным рецепторам [37-39, 42].

Обычно агонисты обладают сродством к рецепторам обоих подтипов, но СВ2-агонисты в основном принадлежат к производным 1-метокси- или 1-деокси-D⁸-тетрагидроканнабинола, либо к дериватам аминоалкилиндола [40].

Антагонисты относятся преимущественно к диарилпиразолам, замещенным бензофуранам, аминоалкилиндолам и производным пиррола. Наиболее известными антагонистами считаются SR-141716A (римонабант)[3], AM-251, АМ-281, LY-320135, SR-144528 и др.

Для наркологии наиболее важны лиганды каннабиноидных рецепторов первого подтипа. Их активация сопровождается эйфорией, седацией, ослаблением спонтанной двигательной активности (СДА), антиноцицептивными эффектами, гипотермией, каталепсией [40, 85]. Совокупность перечисленных поведенческих и физиологических эквивалентов составляет основу аддиктивного потенциала каннабиноидов. Если говорить о влиянии на психическую сферу человека, к этим эффектам можно добавить также галлюциногенное действие.

Через СВ2-рецепторы каннабиноиды модулируют иммунные системы, митотическую активность клеток и их апоптоз, процессы нейродегенерации и др. До конца не ясно, каким же должен быть фармакологический профиль конкретного лиганда каннабиноидных рецепторов, чтобы считаться перспективным лекарственным средством для лечения болезни Альцгеймера, хореи Гентингтона, рассеянного склероза, ожирения, шизофрении, последствий закрытой травмы головного мозга, алкоголизма и других видов патологии [67]. Поиск каннабиноидов с определенной терапевтической активностью предполагает синтез все новых соединений, среди которых встречаются агенты с высоким сродством к СВ1-рецепторам [6, 35, 52].

Злоупотребление каннабиноидами и синдром зависимости от них рассматривается как серьезная медицинская, социальная и экономическая проблема. Это обусловлено тем, что в структуре злоупотребления психоактивными веществами (ПАВ), использование препаратов конопли находится на первом месте. Судя по данным экспертов ВОЗ, число лиц, употреблявших каннабис хотя бы один раз в год, в 2006-2007 гг. составило 165,6 млн. чел., или 2,6% от общей численности населения планеты [87]. Годовое производство запрещенных препаратов конопли в 2006 г. составило 41400 т, в то время как в 2002 г. эта сумма равнялась 32000 т [86, 87].

Проблема употребления каннабиноидов актуальна и для РФ. Отмечается возрастание показателя распространенности каннабиноидной наркомании с 10,8 в 2000 г. до 16,6 в 2007 г. (на 100 тыс. населения) [2]. Реальное количество лиц, употребляющих препараты конопли, значительно выше. Исследования показывают, что в структуре наркотизма (т.е. немедицинского употребления запрещенных ПАВ) пробы марихуаны, гашиша занимают ведущее место, особенно среди молодежи [1]. Следует также добавить, что потребление производных конопли считается предиспонирующим фактором к развитию более тяжелых зависимостей (от опиатов/опиоидов, амфетаминов, кокаина).

В последние годы появились сообщения о включении в состав курительных смесей Dream, Spice Gold, Spice Diamond, Zoom, Ex-ses, Pep Spice, Yucatan Fire и др. синтетических каннабиноидов различной химической структуры. Среди них классический каннабиноид HU-210 (синтезирован в 1988 г.), гомологи соединения CP-47497 (неклассический каннабиноид, первый агент синтезирован в 1979 г.) и представители аминоалкилиндолов JWH-018, JWH-073 и др. (синтезированы в основном 90-е гг. 20-го века) [7, 20, 49, 66, 80]. Эти и другие агенты в 2009 г. включены в списки запрещенных наркотических средств в ряде стран, в том числе и в Российской Федерации [3]. В нашей стране список 1 Постановления Правительства РФ от 30.06.1998 № 681 пополнился соединениями HU-210, CP-47497 (4 гомолога), а также представителями аминоалкилиндолов, индолилнафтилметанов и инденов (21 вещество). В данном обзоре предполагается рассмотреть нейрохимические и нейробиологические эффекты, вызываемые перечисленными агентами, с целью оценить адекватность отнесения их к запрещенным каннабиноидам. Параллельно с тех же позиций будут проанализированы свойства каннабиноидов-агонистов, синтезированных в последние годы и не включенных в список 1. Для анализа использовались следующие сведения:

В список 1 изначально были включены как биологические субстанции каннабиса (гашиш, анаша, масло каннабиса, марихуана), так и конкретные химические соединения группы трициклических дибензпиренов (все гомологи тетрагидроканнабинола). "Новым" запрещенным агентом группы классических каннабиноидов стал синтетический препарат HU-210 – (6аR, 10аR)-9-(гидроксиметил)-6,6-диметил-3-(2-метилоктан-2-ил)-6а, 7, 10, 10а-тетрагидробензо[с]хромен-1-ол) или 11-гидрокси-D⁸-ТГК-диметилгептил (табл. 1). HU-210 синтезирован в Иерусалимском университете в 1988 г. под руководством профессора R.Mechoulam [51, 60]. Аббревиатура "HU" связана с названием университета (Hebrew University – Еврейский Университет, г. Иерусалим). HU-210 выделен из курительных смесей [20, 66]. Возможно обнаружение и других производных из группы классических каннабиноидов. HU-210 запрещен к обороту в ряде стран Европы.

Сравнительные данные о сродстве HU-210 и D⁹-тетрагидроканнабинола к каннабиноидным рецепторам первого подтипа представлены в табл. 1. Видно, что аффинитет HU-210 в десятки раз превосходит аналогичный показатель D⁹-ТГК.

К настоящему времени известны десятки производных тетрагидроканнабинола, существенно превосходящих по биологической активности и D⁸-ТГК, и D⁹-ТГК. К ним относятся JWH-051, JWH-057, JWH-102, JWH-103 [33, 41], а также D⁹-ТГК-3-диметилгептил, каннабинол-3-диметилгептил, 1-гидрокси-каннабинол-3-диметилгептил, 11-COOH- каннабинол-3-диметилгептил [72]. Высокий аффинитет к СВ1-рецепторам и выраженная биологическая активность (по тестам снижения СДА, гипотермии и антиноцицепции) выявлены у производных D⁸-ТГК, имеющих различные радикалы в положении 3 [36, 41]. Все перечисленные агенты имеют структуру тетрагидроканнабинола и входят в список 1 автоматически. Они не являются предметом настоящего обзора. Ниже более подробно обсуждаются свойства HU-210.

Известно, что возбуждение каннабиноидного рецептора сопровождается его взаимодействием с гуаниннуклеотидсвязывающим белком (G-белком). Без такого взаимодействия невозможна последующая модуляция трансдукторных систем, вовлеченных в эндоканнабиноидную нейротрансмиссию (аденилатциклаза, митоген-активируемые протеинкиназы, кальциевые и калиевые каналы).

Способность каннабиноидных агонистов инициировать взаимодействие рецептора с G-белком обычно оценивается по нарастанию связывания ³⁵S-гуанозин-5′-(g-тио)-трифосфата (³⁵S-GTPgS). Установлено, что HU-210 усиливал связывание ³⁵S-GTPgS с СВ1-рецепторами человека, экспрессированными в различных клеточных системах, значительно превосходя по данному показателю D⁹-тетрагидроканнабинол и другие СВ1-агонисты [5, 11, 24]. Например, на рецепторах первого подтипа, экспрессированных в клетках HEK-239, эффективность HU-210 по способности усиливать связывание ³⁵S-GTPgS превышала соответствующий показатель для CP-55940 в 11-17 раз, а для WIN-55212-2 – в 79 раз [45, 46]. Сходные данные представлены в работе [5]. СВ1-рецепторы человека экспрессировали в той же клеточной системе – в клетках HEK-239. HU-210 превосходил CP-55940 в 24 раза, WIN-55212-2 – в 872 раза. В препаратах синаптических мембран мозга мышей C57BL/6 HU-210 стимулировал связывание ³⁵S-GTPgS активнее в сравнении с D⁹-тетрагидроканнабинолом в 28 раз, с CP-55940 – в 2 раза, с WIN-55212-2 – в 59 раз, с JWH-073 – в 12 раз [11]. При этом следует учитывать, что соединения CP-55940 и WIN-55212-2 отличаются высокой биологической активностью в отношении каннабиноидных систем и широко используются в научных исследованиях в качестве эффективных агонистов СВ1-рецепторов [12, 31].

Торможение каннабиноидами активности аденилатциклазы, стимулированной форсколином, считается важным нейрохимическим эквивалентом их фармакологических эффектов. HU-210 превосходил по этому показателю каннабиноиды CP-55940, анандамид, WIN-55212-2, D⁹-ТГК [10, 21, 76], что также указывает на высокий биологический потенциал агента. Так, IC₅₀ D⁹-тетрагидроканнабинола по угнетению активности аденилатциклазы (экспрессирована в клетках CHO) составила 16,5±1,2 нМ, а для HU-210 – 0,197±0,012 нМ [21].

Как следует из приведенных материалов, классический каннабиноид списка 1 HU-210 отличается выраженным сродством к СВ1-рецепторам, превосходя по этому показателю D⁹-ТГК (см. табл. 1). Высокий потенциал агониста HU-210 продемонстрирован в опытах in vitro (влияние на G-белок, аденилатциклазу). Это позволяет предположить наличие у рассматриваемого препарата выраженной биологической активности и значительного наркогенного потенциала, поскольку для каннабиноидных агонистов, как и для агонистов других рецепторов, закономерна прямая корреляционная связь между сродством к рецепторам и выраженностью биологических эффектов [15, 84]. В экспериментах на мышах HU-210 превосходил D⁹-тетрагидроканнабинол по способности угнетать СДА – в 2900 раз, по гипотермическому действию – в 900 раз, по антиноцицептивной активности – в 240 раз [51].

Высокий наркогенный потенциал HU-210 был выявлен уже в первые годы после его синтеза. В тесте дискриминации на крысах-самцах Спрейг-Доули и на голубях аддиктивная активность HU-210 соответственно в 66 и 80 раз превосходила аналогичный показатель для D⁹-ТГК [44]. В работах [18, 57] с использованием методики обучения различению (дискриминации) веществ наркогенный потенциал HU-210 был многократно выше, чем у высокоаффинных СВ1-агонистов CP-55940, BAY 38-7271 и в десятки раз – при сравнении с D⁹-тетрагидроканнабинолом.

Неклассические каннабиноиды списка I представлены синтетическими соединениями, являющимися производными CP-47497 (см. рис.). Первым синтезирован агент 2-[(1R,3S)-3-гидроксициклогексил]-5-(2-метилнонан-2-ил)фенол, или каннабициклогексанол. В Постановлении Правительства он фигурирует под шифром СР 47497-С8. Данный каннабиноид создан в 1979 г. в американской фармацевтической компании Pfizer Inc. [29, 82]. Гомологи различаются длиной алкильного радикала – от диметилгексила до диметилнонила (CP-47497-C6, CP-47497-C7, CP-47497-C8 и CP-47497-C9). Все они отнесены к запрещенным наркотическим средства в Германии, Франции, Литве, Латвии, Швеции, России и других странах (2009 г.). Из курительных смесей выделены сам СР 47497 и его гомолог СР 47497-С8 [20, 66, 80, 81]. Возможно обнаружение и других гомологов СР 47497.

В истории изучения свойств CP-47497 прослеживаются 2 этапа. Вначале определена высокая биологическая эффективность препарата, в том числе и выраженный наркогенный потенциал. Считается, что фармакологическая активность агента приблизительно в 10 раз выше в сравнении с таковой для D⁹-тетрагидроканнабинола [89]. Позднее, параллельно с внедрением новых лигандов СВ1- и СВ2-рецепторов, стали появляться сведения о высоком аффинитете каннабиноидных рецепторов первого подтипа к CP-47497 и его гомологам (см. табл. 2). Как видно, наибольшее сродство выявлялось у CP-47497 и у CP-47497-C8.

В работах [62, 82] впервые оценены поведенческие эквиваленты при экспозициях к CP-47497. Антиноцицептивный потенциал агента у грызунов (использовались методики "корчей", сдавления основания хвоста, отдергивания хвоста и др.) был сопоставим с таковым для морфина и многократно превышал соответствующий показатель для D⁹-тетрагидроканнабинола. Намного эффективнее в сравнении с D⁹-ТГК CP-47497 был и в тестах угнетения спонтанной двигательной активности грызунов, ослаблении судорожной активности (электросудорожный шок или коразоловые судороги), гипотермического действия и индукции атаксии у собак. Наркогенный потенциал препарата (по методу дискриминации на крысах) также намного превышал аналогичный показатель для D⁹-тетрагидроканнабинола.

В начале 90-х гг. 20-го века подтверждена высокая биологическая активность гомологов CP-47497 в экспериментах на мышах: подавление СДА, антиноцицептивное, гипотермическое и каталептогенное действия. На крысах подтвержден наркогенный потенциал гомологов (метод дискриминации). Кроме того, доказано наличие сильной, достоверной, прямой корреляционной связи между выше перечисленными биологическими эффектами и аффинитетом каннабиноидов к СВ1-рецепторам [14, 15, 54, 63].

Агонистический потенциал CP-47497 оценен по его способности усиливать специфическое связывание ³⁵S-GTPgS с синаптическими мембранами мозжечка крыс. Усиление связывания радиолиганда под влиянием CP-47497 достигало 185% от базального уровня, в то время как D⁹-ТГК увеличивал этот показатель лишь на 48%. Сделано заключение, что CP-47497 принадлежит к полным агонистам СВ1-рецепторов (так же как и CP-55940, CP-55244, WIN-55212-2), а D⁹-ТГК – к частичным агонистам [26].

Некоторые неклассические каннабиноиды проявляют высокую биологическую активность, но они не включены в список 1 Постановления Правительства.

Препарат CP-55940 (см. рис.) из группы неклассических каннабиноидов широко применяется в научных исследованиях благодаря более высокой, чем у D⁹-тетрагидроканнабинола, гидрофильности. Сродство этого каннабиноида к СВ1-рецепторам многократно превышало аналогичный показатель для D⁹-ТГК (см. обзоры [31, 40, 58, 79]). Значительно выше и его наркогенный потенциал. Например, эквиэффективные дозы по тесту дискриминации у крыс для CP-55940 были в десятки раз меньше, чем для D⁹-тетрагидроканнабинола [25].

Высокую биологическую активность проявляет гомолог CP 55940, имеющий в положении 4 циклогексанового кольца вместо пропанола н-бутанол. Аффинитет данного соединения многократно превышает соответствующий показатель для CP-47497 (Ki=1,12±0,17 нМ), а анальгетическая активность (оценивалась по тесту "корчей" на мышах) была более чем в 4 раза выше в сравнении с подобным эффектом CP-47497. Антиноцицептивное действие другого гомолога (в положении 4 циклогексана – пропил) более чем в 6 раз выше, чем у CP-47497, а Ki была равна 1,30±0,57 нМ. При изменении циклогексанового кольца на циклогептан в структуре молекулы CP-55940 возрастали сродство к СВ1-рецепторам (Ki=0,17±0,04 нМ) и анальгетическая активность (в 16 раз) [63].

Не вошел в список 1 Постановления Правительства еще один неклассический каннабиноид – CP-55244 (см. рис.). Его сродству к рецепторам первого подтипа было многократно выше в сравнении с D⁹-ТГК. CP-55244 также превосходил по аффинитету к СВ1-рецепторам такие каннабиноиды, как WIN-55212-2, HU-210, CP-55940, JWH-073. Данный агент многократно превосходил по агонистической активности (оценивалась по способности усиливать специфическое связывание ³⁵S-GTPgS с синаптическими мембранами мозга грызунов) D⁹-тетрагидроканнабинол, WIN-55212-2, HU-210, CP-55940, JWH-073, JWH-030 [11, 26, 27, 64]. Рассматриваемый синтетический каннабиноид был эффективным ингибитором аденилатциклазы, стимулированной форсколином (эксперименты на клонированных СВ1-рецепторах человека). По этому показателю CP-55244 превосходил CP-55940 в 8 раз, D⁹-тетрагидроканнабинол – в 102 раза и D⁸-тетрагидроканнабинол – в 641 раз [23].

В опытах на мышах установлены эквиэффективные дозы по тестам "угнетение спонтанной двигательной активности", "гипотермическое действие", "антиноцицептивное действие" и "каталептогенное действие" для CP-55244, CP-55940 и D⁹-ТГК. Соотношение названных доз выглядело следующим образом [50]:

Антиноцицептивная активность CP-55244 (оценивалась в опытах на мышах по тесту отдергивания хвоста) была выше в сравнении с CP-55940 – в 4,5 раза; CP-47497 – в 80 раз; D⁹-ТГК – в 786 раз. При использовании экспериментальной модели "корчи" CP-55244 превосходил CP-55940 – в 10 раз; CP-47497 – в 143 раза; D⁹-ТГК – в 843 раза [47]. Если CP-55940 превосходил морфин по анальгетической активности в 8-25 раз, то CP-55244 – в 60-190 раз [70]. Следовательно, биологический потенциал CP-55244 существенно выше в сравнении с таковым для CP-55940 и D⁹-ТГК. Считается, что по биологической активности CP-55244 превосходит запрещенный каннабиноид CP-47497 в 30 раз, а D⁹-тетрагидроканнабинол – в 300 раз [30, 88]. Можно также предположить наличие у данного соединения высокого наркогенного потенциала.

Аминоалкилиндолы, индолилнафтилметаны, индены, пирролы и другие каннабиноиды

Первый синтез родоначальника аминоалкилиндолов WIN-55212-2 осуществлен в 1991 г. [9]. В последующем установлена высокая биологическая активность WIN-55212-2 (в радиолигандных исследованиях и в опытах на изолированных органах), а также продемонстрирован его наркогенный потенциал (методика обучению дискриминации) [16, 48, 83]. WIN-55212-2 нашел широкое применение в качестве фармакологического зонда каннабиноидных рецепторов. Успешно используется и как радиолиганд (³H-WIN-55212-2).

В дальнейшем работы по синтезу и изучению аминоалкилиндолов выполнялись в ряде лабораторий США. Большинство новых соединений синтезировалось с целью поиска среди них агентов с избирательным сродством к СВ2-рецепторам. Именно аминоалкилиндолы и составили основную группу среди "новых" запрещенных каннабиноидов Постановления Правительства. Вновь создаваемые агенты группы аминоалкилиндолов тестировались на предмет сродства к обоим подтипам рецепторов (радиолигандные исследования на отмытых мембранных препаратах, на клонированных рецепторах), на их способность изменять поведение мышей (седативное, антиноцицептивное, гипотермическое и каталептогенное действия) и на способность проявлять наркогенный потенциал. При этом оценке поведенческих и аддиктивных эквивалентов после экспозиций к новым каннабиноидам уделялось, как правило, меньшее внимание. Все сказанное в полной мере относится и препаратам, отнесенным к "новым" запрещенным каннабиноидам списка 1 Постановления Правительства.

Из курительных смесей выделены агенты списка 1 JWH-018, JWH-073 [20, 66, 81], а также не включенный в названный список JWH-398 [20]. Возможно обнаружение и других производных аминоалкилиндолов. В странах Европы запрещение оборота аминоалкилиндолов началось с 2008 г. В настоящее время число таких стран приближается к 20.

В табл. 3 представлены константы ингибирования связывания "новых" запрещенных наркотических средств каннабиноидного типа из групп аминоалкилиндолов и инден JWH-176. Видно, что сродство некоторых наркотиков к СВ1-рецепторам многократно (JWH-007, JWH-018, JWH-073 и др.) выше в сравнении с D⁹-тетрагидроканнабинолом. Для JWH-081, JWH-122 это превосходство более чем на порядок. Нельзя не заметить, что несколько "новых" запрещенных каннабиноидов (JWH-194, JWH-195, JWH-196 и JWH-197) значительно уступают растительному наркотику в аффинитете к рецепторам.

Об агонистической активности аминоалкилиндолов можно судить по усилению специфического связывания ³⁵S-GTPgS с мембранами мозга грызунов. Показано, что JWH-073 повышал связывание аналога ГТФ с синаптическими мембранами мозга мышей на 59% от базального уровня с ЕС₅₀=34 нМ. Для D⁹-ТГК соответствующие значения составили 40% и 81 нМ. Агонистическая эффективность других агентов была значительно выше: для HU-210 максимальное усиление составило 110% при ЕС₅₀=2,9 нМ; те же показатели для CP-55940 – 120% и 6,1 нМ; для CP-55244 – 120% и 0,12 нМ. При использовании в качестве биологического материала мембран мозжечка мышей активность JWH-073 в отношении связывания ³⁵S-GTPgS была ниже: максимальное возрастание достигало 53%, а ЕС₅₀=490 нМ. Соответствующие значения для CP-55940 составили 134% и 20 нМ; для D⁹-ТГК – 54% и 260 нМ [11].

Влияние "новых" каннабиноидов рассматриваемых групп на активность аденилатциклазы можно рассмотреть на примере JWH-018. В работе [13] эффективность каннабиноидов по способности ингибировать активность аденилатциклазы, стимулированной форсколином (значения ЕС₅₀в нМ; СВ1-рецепторы человека и аденилатциклаза совместно экспрессированы в клетках CHO) выглядела следующим образом: CP-55940=5,5±2,9; WIN-55212-2=38,9±8,2; JWH-018=14,7±3,9.

Среди веществ рассматриваемых групп имеются агенты с высоким сродством к каннабиноидным рецепторам, но, тем не менее, не включенных в список 1. Например, соединение JWH-048 – в 4 раза превосходило D⁹-ТГК по сродству к СВ1-рецепторам, а по способности изменять вегетативные и поведенческие показатели (угнетение СДА, антиноцицептивное действие, гипотермический эффект) не уступало алкалоиду конопли [6, 37]. Не включен в список и каннабиноид JWH-093 ((2-Бутил-1-пропил-1H-индол-3-ил)(4-метоксинафталин-1-ил)метанон), хотя он превосходит по сродству к CB1-рецепторы включенный в Постановление Правительства 2-Этил-1-пентил-3-(1-нафтоил)индол (JWH-116) в 1,3 раза [6, 37]. (Е)-1-[1-(Нафталин-1-илметилиден)-1Н-инден-3-ил]морфолиноэтил по сродству к СВ1-рецепторам в десятки раз превосходит JWH-176 (включен в Постановление), но в список не попал [37].

Не включены в список высокоаффинные по отношению к рецепторам первого подтипа каннабиноиды из группы аминоалкилиндолов, содержащие нафталиновый радикал. Это соединения JWH-016 (Ki=22,0±1,5 нМ), JWH-019 (Ki=9,8±2,0 нМ), JWH-048 (Ki=10,7±1,0 нМ), JWH-080 (Ki=5,6±1,0 нМ), JWH-082 (Ki=5,3±0,8 нМ), JWH-096 (Ki=33,7±2,9 нМ). Константа ингибирования оценивалась на синаптических мембранах коры больших полушарий крыс Спрейг-Доули с использованием в качестве радиолиганда ³H-CP-55940 [6].

Высокое сродство к СВ1-рецепторам выявлено также у JWH-164; JWH-180; JWH-181; JWH-182; JWH-210; JWH-212; JWH-213; JWH-234; JWH-240; JWH-242; JWH-258 и JWH-262. Их константы ингибирования специфического связывания СВ1-лиганда ³H-CP-55940 с синаптическими мембранами мозга грызунов составляли соответственно 6,6±0,7 нМ; 26±2 нМ; 1,3±0,1 нМ; 0,65±0,03 нМ; 0,46±0,03 нМ; 33,0±0,9 нМ; 1,5±0,2 нМ; 8,4±1,8 нМ; 14±1 нМ; 42±9 нМ; 4,6±0,6 нМ и 28±3 нМ. Аналогичный показатель для D⁹-тетрагидроканнабинола был равен 41±2 нМ [37, 42, 75, 84]. Из курительных смесей выделен аминоалкилиндол JWH-398 (1-пентил-3-(4-хлор-1-нафтоил)индол, не включенный в список 1 Постановления Правительства. Сродство к СВ1-рецепторам у данного агента высокое (Ki=2,3 нМ).

Превосходили D⁹-тетрагидроканнабинол по сродству к СВ1-рецепторам 1-пентил-3-фенилацетилиндолы (не содержат нафталинового радикала):

JWH-203 – в 5,1 раза; JWH-204 – в 3,2 раза; JWH-249 – в 4,9 раза; JWH-250 – в 3,7 раза; JWH-251 – в 1,4 раза; JWH-252 – в 1,8 раза; JWH-302 – в 2,4 раза; JWH-305 – в 2,7 раза; JWH-306 – в 1,6 раза; JWH-311 – в 1,8 раза [39]. При этом следует заметить, что препарат JWH-250 обнаружен в составе курительных смесей [20].

Нет в списке I представителей 1-алкил-2-арил-4-(1-нафтоил)пирролов (табл. 4). Некоторые каннабиноиды данной группы (JWH-145-147, JWH-307) многократно превосходят D⁹-ТГК по сродству к CB1-рецепторам [37, 38, 78, 84].

Усложнение структуры пиррола посредством ведения дополнительных радикалов привело к синтезу новых агентов, обладающих высоким сродством к СВ1-рецепторам. Например, соединение 1-пентил-2,5-диметил-4-(1-нафтоил)пиррол эффективно связывалось с каннабиноидными рецепторами синаптических мембран мозжечка крыс (Ki=13,3±0,5 нМ; радиолиганд – ³H-WIN-55212-2) [78].

Высокоаффинными по отношению к рецепторам первого подтипа должны считаться производные 1-пентил-3-фенилацетилиндола JWH-203; JWH-204; JWH-249; JWH-250; JWH-251; JWH-252; JWH-302; JWH-305; JWH-306; JWH-311 [39]. Сродство перечисленных агентов к СВ1-рецепторам значительно превосходит соответствующий показатель для D⁹-тетрагидроканнабинола. Однако ни одно из перечисленных соединений не включено в список 1.

Нет в списке каннабиноида JWH-161 (гибридное соединение, напоминающее классические каннабиноиды и индолы). JWH-161 не уступает D⁹-ТГК по сродству к CB1-рецепторам и по биологической активности [34, 35, 37, 78]. Например, константа ингибирования связывания радиолиганда ³H-CP-55940 с синаптическими мембранами коры больших полушарий крыс для JWH-161 составляла 19±3 нМ, а для D⁹ТГК – 41±2 нМ [34].

Высоким сродством к каннабиноидным рецепторам первого подтипа обладает соединение BAY 38-7271, (-)-(R)-3-(2-гидроксиметилинденил-4-окси)фенил-4,4,4-трифторбутил-1-сульфонат, синтезированное в лаборатории германской фирмы Bayer AG. Значения константы диссоциации ³H-BAY 38-7271 в радиолигандных экспериментах с синаптическими мембранами мозга крыс и человека, а также с клонированными СВ1-рецепторами человека колебались в диапазоне 1,84-2,91 нМ. Сходные величины в параллельных сериях экспериментов получены для общепризнанного лиганда ³H-CP-55940. BAY 38-7271 по агонистической эффективности (оценивалась по степени усиления связывания ³⁵S-GTPgS с синаптическими мембранами коры больших полушарий человека и целого мозга крысы) многократно превосходил D⁹-тетрагидроканнабинол. Биологическая активность BAY 38-7271 (способность вызывать гипотермию у крыс после внутрибрюшинной или внутривенной инъекции) определена как более низкая в сравнении с аналогичным показателем для HU-210, но была сопоставима с таковой для CP-55940 и WIN-55212-2. В сходных условиях эксперимента D⁹-ТГК значительно уступал BAY 38-7271 по гипотермическому действию. Наркогенный потенциал BAY 38-7271, оценивавшийся на крысах с использованием методики обучения различению (дискриминации) веществ, был ниже в сравнении с аналогичными показателями для HU-210 и CP-55940, но в десятки раз превышал соответствующий параметр для D⁹-тетрагидроканнабинола. Все перечисленные поведенческие эквиваленты каннабиноидов предупреждались антагонистом СВ1-рецепторов римонабантом (SR-141716A). Это свидетельствует, что наркогенные эффекты реализуются через рецепторы первого подтипа. [18, 57].

Большинство рассмотренных наркотических средств каннабиноидного типа, включенных в конце 2009 г. в список 1 Постановления Правительства № 681 от 30.06.1998 г., относится к высокоаффинным агонистам СВ1-рецепторов. Основная масса "новых" запрещенных каннабиноидов значительно превосходит D⁹-тетрагидроканнабинол по сродству к СВ1-рецепторам. Однако каннабиноиды JWH-116, JWH-194 – JWH-197 уступают алкалоиду конопли по данному показателю (JWH-197 – в 7,9 раза).

С другой стороны, десятки соединений, относящиеся к аминоалкилиндолам, пирролам, инденам, фенилацетилиндолам, не включены в список 1, хотя относятся к высокоаффинным агонистам каннабиноидных рецепторов первого подтипа.

Биологическая активность "новых" запрещенных агентов оценивалась с использованием батареи тестов (тетрады): изучение седативного действия (по угнетению СДА), гипотермического, антиноцицептивного и каталептогенного (не всегда) эффектов [14, 50, 37]. Аддиктивный потенциал чаще определяли с помощью методики обучения различению (дискриминации) веществ [18, 82, 84].

Тестирование запрещенных каннабиноидов с использованием т.н. тетрады дает весьма пеструю картину. По одним показателям рассматриваемые агенты превосходят D⁹-ТГК, CP-55940 и WIN-55212-2, по другим – уступают им. При рассмотрении больших совокупностей каннабиноидов, включая и "новые" запрещенные агенты, удается установить достоверные, прямые корреляционные связи между их сродством к СВ1-рецепторам и фармакологической активностью по тестам обозначенной выше тетрады [15, 53, 63, 84]. При этом следует учитывать, что высокая эффективность конкретного препарата по показателям тетрады не обязательно должна коррелировать с выраженным аддиктивным потенциалом, поскольку каталептогенные, гипотермические, седативные, антиноцицептивные и наркогенные эффекты СВ1-агонистов могут быть опосредованы различными эндоканнабиноидными нейромедиаторными системами. Во всяком случае, такая вероятность обсуждается применительно к СВ1-системам, вовлеченным в реализацию гипотермических и наркогенных эквивалентов классических, неклассических каннабиноидов и аминоалкилиндолов [18]. Тем не менее, результаты многочисленных исследований свидетельствуют, что между уровнем сродства рассматриваемых каннабиноидов к СВ1-рецепторам и их наркогенным потенциалом прослеживается сильная, прямая, достоверная корреляционная зависимость [15, 18, 57, 70, 84]. C другой стороны, в концепции "высокий аффинитет агента к СВ1-рецепторам ® выраженная биологическая активность" существуют исключения. К примеру, соединение О2-пропан-9β-окси-11-норгексагидроканнабинол, имеющее высокое сродство к каннабиноидным рецепторам первого подтипа (Ki=26 нМ) и обладающее агонистической активностью в опытах in vitro, было мало активным в опытах на мышах (оценка седативного, антиноцицептивного, каталептогенного и гипотермического действия) [71]. Каннабиноид 3-(1′,1′-диметилэтил)-D⁸-ТГК относится к высокоаффинным лигандам СВ1-рецепторов (превосходит по сродству D⁹-ТГК в 3 раза), но не обладает биологической активностью [36]. Вероятнее всего, подобные парадоксы объясняются принадлежностью рассматриваемых агентов к смешанным агонист/антагонистам каннабиноидных рецепторов, либо метаболическими превращениями в опытах in vivo.

Следует также учитывать, что наркогенная активность оценена не для всех каннабиноидов, включенных в список 1 в конце 2009 г., а аддиктивный потенциал протестированных агентов изучен с использованием всего одной методики – обучение различению (дискриминации) веществ. Между тем в соответствии с принципами доклинической оценки лекарственных средств в РФ, наркогенная активность конкретного препарата должны быть изучена с использованием нескольких методик: выработка и поддержание поведения самовведения, формирование реакции предпочтения места, влияние каннабиноидов на реакцию электрической самостимуляции мозга и др. [4]. В нашем случае такой принцип, конечно, не соблюден.

Одним из критериев при определении ограничительных мер относительно оборота какого-либо соединения считается возможность формирования синдрома зависимости при систематическом приеме данного агента. В случае группы каннабиноидов, включенных в конце 2009 г. в список № 1 Постановления Правительства № 681 от 30 июня 1998 г., можно предполагать хронические экспозиции к СР 47497 и его гомологу CP-47497-С8, HU-210, JWH-018 и JWH-073, поскольку к настоящему времени присутствие их в курительных смесях идентифицировано [7, 20, 49, 66, 80, 81].

По-видимому, последствия хронической наркотизации синтетическими агонистами СВ1-рецепторов соответствуют синдрому зависимости от каннабиноидов (F12). Приведем пример из работы [90]. Пациент 20 лет со стажем наркотизации более трех лет: препараты конопли, галлюциногенные грибы, шалфей наркотический употреблял эпизодически. 8 месяцев назад начал курить "Spice Gold".

Суточная доза возросла с 1 г. до 3 г. Выделял релаксирующее, седативное и эйфоризирующее действие компонентов курительной смеси. Эти эффекты, по словам пациента, были сильнее в сравнении действием гашиша. В клинике абстинентного синдрома преобладали психопатологические расстройства, хотя отчетливо прослеживалась и вегетативная, неврологическая и соматическая симптоматика. К вечеру 2-го дня пребывания в стационаре появилось нарастающее чувство беспокойства, отмечалась актуализация влечения к наркотикам. Жаловался на затруднение засыпания, ночные кошмары. Вегетативные нарушения проявлялись в виде профузных ночных потоотделений, тошноты. Отмечены также головные боли, тремор. В течение двух суток, начиная с четвертых, наблюдалось повышение артериального давления до 180/90 мм рт. ст. и тахикардия до 125 в мин. К утру 7-го дня состояние улучшилось, хотя АД и ЧСС оставались повышенными (соответственно 140/85 мм рт. ст. и 100 в 1 мин.). В дальнейшем сохранялись признаки внутреннего беспокойства, раздражительность. ЭЭГ на 14-е сутки – без признаков эпилептиформной активности. Токсикологический анализ мочи на предмет обнаружения каннабиноидов, бензодиазепинов, амфетаминов, кокаина, опиатов и метадона при поступлении в стационар – отрицательный. Выписан в удовлетворительном состоянии на 21-й день с момента госпитализации. При повторном осмотре через 4 месяца жалоб не предъявлял. Курительные смеси не употреблял, однако 4 раза курил марихуану.

1. Наркотические средства каннабиноидного типа, включенные в Постановление Правительства № 681 в конце 2009 г., в большинстве своем принадлежат к высокоаффинным агонистам каннабиноидных рецепторов первого подтипа.

2. Целесообразность включения агентов JWH-194, JWH-195, JWH-196 и JWH-197, многократно уступающих в сродстве к СВ1-рецепторам D⁹-тетрагидроканнабинолу, сомнительна.

3. Отбор "новых" агентов-каннабиноидов для включения в список 1 выполнен недостаточно корректно, так как существует большая группа веществ (неклассические каннабиноиды, аминоалкилиндолы, индены и др.), обладающих высоким сродством к СВ1-рецепторам. Из них CP-55244 отличается наиболее высоким аффинитетом.

4. Методический подход, использованный для оценки аддиктивного потенциала запрещенных каннабиноидов (методика обучения дискриминации веществ), не позволяет однозначно говорить о выраженности наркогенной эффективности рассматриваемых агентов. Подобное заключение возможно только при использовании нескольких методических подходов.

5. Мало сведений о возможности формирования наркомании при хронических экспозициях людей к рассматриваемым веществам. В данном контексте можно говорить о вероятности развития синдрома зависимости от HU-210, JWH-018, JWH-073, CP-47497 и его гомологов, а также от JWH-250 и JWH-398 (последние два вещества не включены в список 1), присутствие которых в курительных смесях доказано неоднократно.

6. Расширение списка 1 для агонистов каннабиноидных рецепторов первого подтипа целесообразно осуществлять после накопления случаев клинического подтверждения формирования синдрома зависимости у людей. Возможен вариант, когда запрещается оборот агентов по принципу принадлежности к конкретной химической группы, как это сделано в отношении всех гомологов тетрагидроканнабинола.

1. Кесельман Л.Е., Мацкевич М.Г. Социальное пространство наркотизма / Социальное пространство наркотизма. Наркобизнес. Начальная теория экономической отрасли. – СПб.: Медицинская пресса, 2001. – С. 8–164.

2. Кошкина Е.А., Киржанова В.В. Современное состояние наркоситуации в России по данным государственной статистики // Наркология. – 2009. – № 8. – C. 41–46.

3. Постановление Правительства Российской Федерации № 681 от 30 июня 1998 г. "Об утверждении перечня наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих контролю в Российской Федерации" (в ред. Постановлений Правительства РФ от 06.02.2004 № 51, от 17.11.2004 № 648, от 08.07.2006 № 421, от 04.07.2007 № 427, от 31.12.2009 № 1186).

4. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под общей ред. Р.У.Хабриева. – 2-изд., перераб. и доп. – М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. – 832 с.

5. Anavi-Goffer S., Fleischer D., Hurst D.P., Lynch D.L., Barnett-Norris J., Shi S., Lewis D.L., Mukhopadhyay S., Howlett A.C., Reggio P.H., Abood M.E. Helix 8 Leu in the CB1 cannabinoid receptor contributes to selective signal transduction mechanisms // J. Biol. Chem. – 2007. – Vol. 282. – № 34. – P. 25100–25113.

6. Aung M.M., Griffin G., Huffman J.W., Wu M., Keel C., Yang B., Showalter V.M., Abood M.E., Martin B.R. Influence of the N-1 alkyl chain length of cannabimimetic indoles upon CB(1) and CB(2) receptor binding // Drug Alcohol Depend. – 2000. – Vol. 60. – № 2. – P. 133–140.

7. Auwärter V., Dresen S., Weinmann W., Müller M., Pütz M., Ferreirós N. ′Spice′ and other herbal blends: harmless incense or cannabinoid designer drugs? // J. Mass. Spectrom. – 2009. – Vol. 44. – № 5. – P. 832–837.

8. Bayewitch M., Rhee M.H., Avidor-Reiss T., Breuer A., Mechoulam R., Vogel Z. (-)-Delta9-tetrahydrocannabinol antagonizes the peripheral cannabinoid receptor-mediated inhibition of adenylyl cyclase // J. Biol. Chem. – 1996. – Vol. 271. – № 17. – P. 9902 – 9905.

10. Bonhaus D.W., Chang L.K., Kwan J., Martin G.R. Dual activation and inhibition of adenylyl cyclase by cannabinoid receptor agonists: evidence for agonist-specific trafficking of intracellular responses // J. Pharmacol. Exp. Ther. – 1998. – Vol. 287. – № 3. – P. 884–888.

11. Breivogel C.S., Griffin G., Di Marzo V., Martin B.R. Evidence for a new G protein-coupled cannabinoid receptor in mouse brain // Mol. Pharmacol. – 2001. – Vol. 60. – № 1. – P. 155–163.

12. Breivogel C.S., Lambert J.M., Gerfin S., Huffman J.W., Razdan R.K. Sensitivity to delta9-tetrahydrocannabinol is selectively enhanced in beta-arrestin2 -/- mice // Behav. Pharmacol. – 2008. – Vol. 19. – № 4. – P. 298–307.

13. Chin C.N., Murphy J.W., Huffman J.W., Kendall D.A. The third transmembrane helix of the cannabinoid receptor plays a role in the selectivity of aminoalkylindoles for CB2, peripheral cannabinoid receptor // J. Pharmacol. Exp. Ther. – 1999. – Vol. 291. – № 2. – P. 837–844.

14. Compton D.R., Johnson M.R., Melvin L.S., Martin B.R. Pharmacological profile of a series of bicyclic cannabinoid analogs: classification as cannabimimetic agents // J. Pharmacol. Exp. Ther. – 1992. – Vol. 260. – № 1. – P. 201–209.

15. Compton D.R., Rice K.C., De Costa B.R., Razdan R.K., Melvin L.S., Johnson M.R., Martin B.R. Cannabinoid structure-activity relationships: correlation of receptor binding and in vivo activities // J. Pharmacol. Exp. Ther. – 1993. – Vol. 265. – № 1. – P. 218–226.

16. D′Ambra T.E., Estep K.G., Bell M.R., Eissenstat M.A., Josef K.A., Ward S.J., Haycock D.A., Baizman E.R., Casiano F.M., Beglin N.C., Chippari S.M., Grego J.D., Kullnig R.K., Daley G.T. Conformationally restrained analogues of pravadoline: nanomolar potent, enantioselective, (aminoalkyl)indole agonists of the cannabinoid receptor // J. Med. Chem. – 1992. – Vol. 35. – № 1. – P. 124–135.

17. D′Antona A.M., Ahn K.H., Kendall D.A. Mutations of CB1 T210 produce active and inactive receptor forms: correlations with ligand affinity, receptor stability, and cellular localization // Biochemistry. – 2006. – Vol. 45. – № 17. – P. 5606–5617.

18. De Vry J., Jentzsch K.R. Discriminative stimulus effects of BAY 38-7271, a novel cannabinoid receptor agonist // Eur. J. Pharmacol. – 2002. – Vol. 457. – № 2–3. – P. 147–152.

19. Devane W.A., Dysarz F.A. 3rd, Johnson M.R., Melvin L.S., Howlett A.C. Determination and characterization of a cannabinoid receptor in rat brain // Mol. Pharmacol. – 1988. – Vol. 34. – № 5. – P. 605–613.

20. European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction (EMCDDA) / Thematic paper «Understanding the "Spice" phenomenon». – Lisbon, Portugal, 2009. – 37 p.

21. Felder C.C., Joyce K.E., Briley E.M., Mansouri J., Mackie K., Blond O., Lai Y., Ma A.L., Mitchell R.L. Comparison of the pharmacology and signal transduction of the human cannabinoid CB1 and CB2 receptors // Mol. Pharmacol. – 1995. – Vol. 48. – № 3. – P. 443–450.

22. Gaoni Y., Mechoulam R. Isolation, structure and partial synthesis of an active constituent of hashish // J. Am. Chem. Soc. – 1964. – Vol. 86. – № 8. – P. 1646–1647.

23. Gérard C.M., Mollereau C., Vassart G., Parmentier M. Molecular cloning of a human cannabinoid receptor which is also expressed in testis // Biochem. J. – 1991. – Vol. 279. – Pt 1. – P. 129–134.

24. Glass M., Northup J.K. Agonist selective regulation of G proteins by cannabinoid CB(1) and CB(2) receptors // Mol. Pharmacol. – 1999. – Vol. 56. – № 6. – P. 1362–1369.

25. Gold L.H., Balster R.L., Barrett R.L., Britt D.T., Martin B.R. A comparison of the discriminative stimulus properties of delta 9-tetrahydrocannabinol and CP-55,940 in rats and rhesus monkeys // J. Pharmacol. Exp. Ther. – 1992. – Vol. 262. – № 2. – P. 479–786.

26. Govaerts S.J., Hermans E., Lambert D.M. Comparison of cannabinoid ligands affinities and efficacies in murine tissues and in transfected cells expressing human recombinant cannabinoid receptors // Eur. J. Pharm. Sci. – 2004. – Vol. 23. – № 3. – P. 233–243.

27. Griffin G., Atkinson P.J., Showalter V.M., Martin B.R., Abood M.E. Evaluation of cannabinoid receptor agonists and antagonists using the guanosine-5′-O-(3-[35S]thio)-triphosphate binding assay in rat cerebellar membranes // J. Pharmacol. Exp. Ther. – 1998. – Vol. 285. – № 2. – P. 553–560.

28. Griffin G., Wray E.J., Martin B.R., Abood M.E. Cannabinoid agonists and antagonists discriminated by receptor binding in rat cerebellum // Br. J. Pharmacol. – 1999. – Vol. 128. – № 3. – P. 684–688.

29. Harbert C.A., Johnson M.R., Melvin L.S.Jr. 3-[Hydroxy-4-(substituted)-phenyl]- cycloalkanone and cycloalkanol derivatives, DE Patent 2839836. – 1979.

30. Howlett A.C. Reverse pharmacology applied to the cannabinoid receptor // Trends Pharmacol. Sci. – 1990. – Vol. 11. – № 10. – P. 395–397.

31. Howlett A.C., Barth F., Bonner T.I., Cabral G., Casellas P., Devane W.A., Felder C.C., Herkenham M., Mackie K., Martin B.R., Mechoulam R., Pertwee R.G. International Union of Pharmacology. XXVII. Classification of cannabinoid receptors // Pharmacol. Rev. – 2002. – Vol. 54. – № 2. – P. 161–202.

32. Howlett A.C., Mukhopadhyay S., Shim J-Y., Welsh W.J. Signal transduction of eicosanoid CB1 receptor ligands // Life Sci. – 1999. – Vol. 65. – № 6–7. – P. 617–625.

33. Huffman J.W., Liddle J., Yu S., Aung M.M., Abood M.E., Wiley J.L., Martin B.R. 3-(1′,1′-Dimethylbutyl)-1-deoxy-delta8-THC and related compounds: synthesis of selective ligands for the CB2 receptor // Bioorg. Med. Chem. – 1999. – Vol. 7. – № 12. – P. 2905–2914.

34. Huffman J.W., Lu J., Dai D., Kitaygorodskiy A., Wiley J.L., Martin B.R. Synthesis and pharmacology of a hybrid cannabinoid // Bioorg. Med. Chem. – 2000. – Vol. 8. – № 2. – P. 439–447.

35. Huffman J.W., Mabon R., Wu M.J., Lu J., Hart R., Hurst D.P., Reggio P.H., Wiley J.L., Martin B.R. 3-Indolyl-1-naphthylmethanes: new cannabimimetic indoles provide evidence for aromatic stacking interactions with the CB(1) cannabinoid receptor // Bioorg. Med. Chem. – 2003. – Vol. 11. – № 4. – P. 539–549.

36. Huffman J.W., Miller J.R., Liddle J., Yu S., Thomas B.F., Wiley J.L., Martin B.R. Structure-activity relationships for 1′,1′-dimethylalkyl-Delta8-tetrahydrocannabinols // Bioorg. Med. Chem. – 2003. – Vol. 11. – № 7. – P. 1397–1410.

37. Huffman J.W., Padgett L.W. Recent developments in the medicinal chemistry of cannabimimetic indoles, pyrroles and indenes // Curr. Med. Chem. – 2005. – Vol. 12. – № 12. – P. 1395–1411.

38. Huffman J.W., Padgett L.W., Isherwood M.L., Wiley J.L., Martin B.R. 1-Alkyl-2-aryl-4-(1-naphthoyl)pyrroles: new high affinity ligands for the cannabinoid CB1 and CB2 receptors // Bioorg. Med. Chem. Lett. – 2006. – Vol. 16. – № 20. – P. 5432–5435.

39. Huffman J.W., Szklennik P.V., Almond A., Bushell K., Selley D.E., He H., Cassidy M.P., Wiley J.L., Martin B.R. 1-Pentyl-3-phenylacetylindoles, a new class of cannabimimetic indoles // Bioorg. Med. Chem. Lett. – 2005. – Vol. 15. – № 18. – P. 4110–4113.

40. Huffman J.W., Thompson A.L., Wiley J.L., Martin B.R. Synthesis and pharmacology of 1-deoxy analogs of CP-47,497 and CP-55,940 // Bioorg. Med. Chem. – 2008. – Vol. 16. – № 1. – P. 322–335.

41. Huffman J.W., Yu S., Showalter V., Abood M.E., Wiley J.L., Compton D.R., Martin B.R., Bramblett R.D., Reggio P.H. Synthesis and pharmacology of a very potent cannabinoid lacking a phenolic hydroxyl with high affinity for the CB2 receptor // J. Med. Chem. – 1996. – Vol. 39. – № 20. – P. 3875–3877.

42. Huffman J.W., Zengin G., Wu M.J., Lu J., Hynd G., Bushell K., Thompson A.L., Bushell S., Tartal C., Hurst D.P., Reggio P.H., Selley D.E., Cassidy M.P., Wiley J.L., Martin B.R. Structure-activity relationships for 1-alkyl-3-(1-naphthoyl)indoles at the cannabinoid CB(1) and CB(2) receptors: steric and electronic effects of naphthoyl substituents. New highly selective CB(2) receptor agonists // Bioorg. Med. Chem. – 2005. – Vol. 13. – № 1. – P. 89–112.

43. Iwamura H., Suzuki H., Ueda Y., Kaya T., Inaba T. In vitro and in vivo pharmacological characterization of JTE-907, a novel selective ligand for cannabinoid CB2 receptor // J. Pharmacol. Exp. Ther. – 2001. – Vol. 296. – № 2. – P. 420–425.

44. Järbe T.U., Hiltunen A.J., Mechoulam R. Stereospecificity of the discriminative stimulus functions of the dimethylheptyl homologs of 11-hydroxy-delta 8-tetrahydrocannabinol in rats and pigeons // J. Pharmacol. Exp. Ther. – 1989. – Vol. 250. – № 3. – P. 1000–1005.

45. Kapur A., Hurst D.P., Fleischer D., Whitnell R., Thakur G.A., Makriyannis A., Reggio P.H., Abood M.E. Mutation studies of Ser7.39 and Ser2.60 in the human CB1 cannabinoid receptor: evidence for a serine-induced bend in CB1 transmembrane helix 7 // Mol. Pharmacol. – 2007. – Vol. 71. – № 6. – P. 1512–1524.

46. Kapur A., Samaniego P., Thakur G.A., Makriyannis A., Abood M.E. Mapping the structural requirements in the CB1 cannabinoid receptor transmembrane helix II for signal transduction // J. Pharmacol. Exp. Ther. – 2008. – Vol. 325. – № 1. – P. 341–348.

47. Koe B.K., Milne G.M., Weissman A., Johnson M.R., Melvin L.S. Enhancement of brain [³H]flunitrazepam binding and analgesic activity of synthetic cannabimimetics // Eur. J. Pharmacol. – 1985. – Vol. 109. – № 2. – P. 201–212.

48. Kuster J.E., Stevenson J.I., Ward S.J., D′Ambra T.E., Haycock D.A. Aminoalkylindole binding in rat cerebellum: selective displacement by natural and synthetic cannabinoids // J. Pharmacol. Exp. Ther. – 1993. – Vol. 264. – № 3. – P. 1352 –1363.

49. Lindigkeit R., Boehme A., Eiserloh I., Luebbecke M., Wiggermann M., Ernst L., Beuerle T. Spice: a never ending story? // Forensic Sci. Int. – 2009. – Vol. 191. – № 1–3. – P. 58–63.

50. Little P.J., Compton D.R., Johnson M.R., Melvin L.S., Martin B.R. Pharmacology and stereoselectivity of structurally novel cannabinoids in mice // J. Pharmacol. Exp. Ther. – 1988. – Vol. 247. – № 3. – P. 1046–1051.

51. Little P.J., Compton D.R., Mechoulam R., Martin B.R. Stereochemical effects of 11-OH-Δ8-THC-dimethylheptyl in mice and dogs // Pharmacol. Biochem. Behav. – 1989. – Vol. 32. – № 3. – P. 661–666.

52. Marriott K.S., Huffman J.W. Recent advances in the development of selective ligands for the cannabinoid CB(2) receptor // Curr. Top. Med. Chem. – 2008. – Vol. 8. – № 3. – P. 187–204.

53. Martin B.R., Compton D.R., Semus S.F., Lin S., Marciniak G., Grzybowska J., Charalambous A., Makriyannis A. Pharmacological evaluation of iodo and nitro analogs of delta 8-THC and delta 9-THC // Pharmacol. Biochem. Behav. – 1993. – Vol. 46. – № 2. – P. 295–301.

54. Martin B.R., Compton D.R., Thomas B.F., Prescott W.R., Little P.J., Razdan R.K., Johnson M.R., Melvin L.S., Mechoulam R., Ward S.J. Behavioral, biochemical, and molecular modeling evaluations of cannabinoid analogs // Pharmacol. Biochem. Behav. – 1991. – Vol. 40. – № 3. – P. 471– 478.

55. Martin B.R., Mechoulam R., Razdan R.K. Discovery and characterization of endogenous cannabinoids // Life Sci. – 1999. – Vol. 65. – № 6–7. – P. 573–595.

56. Matsuda L.A., Lolait S.J., Brownstein M.J., Young A.C., Bonner T.I. Structure of a cannabinoid receptor and functional expression of the cloned cDNA // Nature. – 1990. – Vol. 346. – № 6284. – P. 561–564.

57. Mauler F., Mittendorf J., Horváth E., De Vry J. Characterization of the diarylether sulfonylester (-)-(R)-3-(2-hydroxymethylindanyl-4-oxy)phenyl-4,4,4-trifluoro-1-sulfonate (BAY 38-7271) as a potent cannabinoid receptor agonist with neuroprotective properties // J. Pharmacol. Exp. Ther. – 2002. – Vol. 302. – № 1. – P. 359–368.

58. McPartland J.M., Glass M., Pertwee R.G. Meta-analysis of cannabinoid ligand binding affinity and receptor distribution: interspecies differences // Br. J. Pharmacol. – 2007. – Vol. 152. – № 5. – P. 583–593.

59. Mechoulam R., Ben-Shabat S., Hanus L., Ligumsky M., Kaminski N.E., Schatz A.R., Gopher A., Almog S., Martin B.R., Compton D.R., Pertwee R.G., Griffin G., Bayewitch M., Barg J., Vogel Z. Identification of an endogenous 2-monoglyceride, present in canine gut, that binds to cannabinoid receptors // Biochem. Pharmacol. – 1995. – Vol. 50. – № 1. – P. 83–90.

60. Mechoulam R., Feigenbaum J.J., Lander N., Segal M., Järbe T.U., Hiltunen A.J., Consroe P. Enantiomeric cannabinoids: stereospecificity of psychotropic activity // Experientia. – 1988. – Vol. 44. – № 9. – P. 762–764.

61. Mechoulam R., Gaoni Y. A total synthesis of dl-delta-1-tetrahydrocannabinol, the active constituent of hashish // J. Am. Chem. Soc. – 1965. – Vol. 87. – № 14. – P. 3273–3275.

62. Melvin L.S., Johnson M.R., Harbert C.A., Milne G.M., Weissman A. A cannabinoid derived prototypical analgesic // J. Med. Chem. – 1984. – Vol. 27. – № 1. – P. 67–71.

63. Melvin L.S., Milne G.M., Johnson M.R., Subramaniam B., Wilken G.H., Howlett A.C. Structure-activity relationships for cannabinoid receptor-binding and analgesic activity: studies of bicyclic cannabinoid analogs // Mol. Pharmacol. – 1993. – Vol. 44. – № 5. – P. 1008–1015.

64. Melvin L.S., Milne G.M., Johnson M.R., Wilken G.H., Howlett A.C. Structure-activity relationships defining the ACD-tricyclic cannabinoids: cannabinoid receptor binding and analgesic activity // Drug Des. Discov. – 1995. – Vol. 13. – № 2. – P. 155–166.

65. Munro S., Thomas K.L., Abu-Shaar M. Molecular characterization of a peripheral receptor for cannabinoids // Nature. – 1993. – Vol. 365. – № 6441. – P. 61–65.

66. Mustata C., Torrens M., Pardo R., Pérez C; Psychonaut Web Mapping Group, Farré M. Spice drugs: cannabinoids as a new designer drugs // Adicciones. – 2009. – Vol. 21. – № 3. – P. 181–186 [Article in Spanish].

67. Pacher P., Bátkai S., Kunos G. The endocannabinoid system as an emerging target of pharmacotherapy // Pharmacol. Rev. – 2006. – Vol. 58. – № 3. – P. 389–462.

68. Pertwee R.G. Evidence for the presence of CB1 cannabinoid receptors on peripheral neurones and for the existence of neuronal non-CB1 cannabinoid receptors // Life Sci. – 1999. – Vol. 65. – № 6–7. – P. 597–605.

69. Picone R.P., Khanolkar A.D., Xu W., Ayotte L.A., Thakur G.A., Hurst D.P., Abood M.E., Reggio P.H., Fournier D.J., Makriyannis A. (-)-7′-Isothiocyanato-11-hydroxy-1′,1′-dimethylheptylhexahydrocannabinol (AM841), a high-affinity electrophilic ligand, interacts covalently with a cysteine in helix six and activates the CB1 cannabinoid receptor // Mol. Pharmacol. – 2005. – Vol. 68. – № 6. – P. 1623–1635.

70. Razdan R.K. Structure-activity relationships in cannabinoids // Pharmacol. Rev. – 1986. – Vol. 38. – № 2. – P. 75–149.

71. Reggio P.H., Wang T., Brown A.E., Fleming D.N., Seltzman H.H., Griffin G., Pertwee R.G., Compton D.R., Abood M.E., Martin B.R. Importance of the C-1 substituent in classical cannabinoids to CB2 receptor selectivity: synthesis and characterization of a series of O,2-propano-delta 8-tetrahydrocannabinol analogs // J. Med. Chem. – 1997. – Vol. 40. – № 20. – P. 3312–3318.

72. Rhee M.H., Vogel Z., Barg J., Bayewitch M., Levy R., Hanus L., Breuer A., Mechoulam R. Cannabinol derivatives: binding to cannabinoid receptors and inhibition of adenylylcyclase // J. Med. Chem. – 1997. – Vol. 40. – № 20. – P. 3228–3233.

73. Rinaldi-Carmona M., Barth F., Héaulme M., Shire D., Calandra B., Congy C., Martinez S., Maruani J., Néliat G., Caput D., Ferrara P., Soubrie P., Breliere J.C., Le Fur G. SR141716A, a potent and selective antagonist of the brain cannabinoid receptor // FEBS Lett. – 1994. – Vol. 350. – № 2–3. – P. 240–244.

74. Ronco A.M., Llanos M., Tamayo D., Hirsch S. Anandamide inhibits endothelin-1 production by human cultured endothelial cells: a new vascular action of this endocannabinoid // Pharmacology. – 2007. – Vol. 79. – № 1. – P. 12–16.

75. Showalter V.M., Compton D.R., Martin B.R., Abood M.E. Evaluation of binding in a transfected cell line expressing a peripheral cannabinoid receptor (CB2): identification of cannabinoid receptor subtype selective ligands // J. Pharmacol. Exp. Ther. – 1996. – Vol. 278. – № 3. – P. 989–999.

76. Song Z.H., Slowey C.A., Hurst D.P., Reggio P.H. The difference between the CB(1) and CB(2) cannabinoid receptors at position 5.46 is crucial for the selectivity of WIN55212-2 for CB(2) // Mol. Pharmacol. – 1999. – Vol. 56. – № 4. – P. 834–840.

77. Tao Q., Abood M.E. Mutation of a highly conserved aspartate residue in the second transmembrane domain of the cannabinoid receptors, CB1 and CB2, disrupts G-protein coupling // J. Pharmacol. Exp. Ther. – 1998. – Vol. 285. – № 2. – P. 651–658.

78. Tarzia G., Duranti A., Tontini A., Spadoni G., Mor M., Rivara S., Vincenzo Plazzi P., Kathuria S., Piomelli D. Synthesis and structure-activity relationships of a series of pyrrole cannabinoid receptor agonists // Bioorg. Med. Chem. – 2003. – Vol. 11. – № 18. – P. 3965–3973.

79. Turu G., Hunyady L. Signal transduction of the CB1 cannabinoid receptor // J. Mol. Endocrinol. – 2010. – Vol. 44. – № 2. – P. 75–85.

80. Uchiyama N., Kikura-Hanajiri R., Kawahara N., Haishima Y., Goda Y. Identification of a cannabinoid analog as a new type of designer drug in a herbal product // Chem. Pharm. Bull. (Tokyo). – 2009. – Vol. 57. – № 4. – P. 439–441.

81. Uchiyama N., Kikura-Hanajiri R., Ogata J., Goda Y. Chemical analysis of synthetic cannabinoids as designer drugs in herbal products // Forensic Sci. Int. – 2010. – Jan 29. [Epub ahead of print].

82. Weissman A., Milne G.M., Melvin L.S. Jr. Cannabimimetic activity from CP-47,497, a derivative of 3-phenylcyclohexanol // J. Pharmacol. Exp. Ther. – 1982. – Vol. 223. – № 2. – P. 516–523.

83. Wiley J.L., Barrett R.L., Lowe J., Balster R.L., Martin B.R. Discriminative stimulus effects of CP-55,940 and structurally dissimilar cannabinoids in rats // Neuropharmacology. – 1995. – Vol. 34. – № 6. – P. 669–676.

84. Wiley J.L., Compton D.R., Dai D., Lainton J.A., Phillips M., Huffman J.W., Martin B.R. Structure-activity relationships of indole- and pyrrole-derived cannabinoids // J. Pharmacol. Exp. Ther. – 1998. – Vol. 285. – № 3. – P. 995–1004.

86. World Drug Report 2004. United Nations office for drug control and crime prevention. Oxford University Press. – 2004.

88. Xie X.Q., Pavlopoulos S., DiMeglio C.M., Makriyannis A. Conformational studies on a diastereoisomeric pair of tricyclic nonclassical cannabinoids by NMR spectroscopy and computer molecular modeling // J. Med. Chem. – 1998. – Vol. 41. – № 2. – P. 167–174.

89. Xie X.Q., Yang D.P., Melvin L.S., Makriyannis A. Conformational analysis of the prototype nonclassical cannabinoid CP-47,497, using 2D NMR and computer molecular modeling // J. Med. Chem. – 1994. – Vol. 37. – № 10. – P. 1418–1426.

90. Zimmermann U.S., Winkelmann P.R., Pilhatsch M., Nees J.A., Spanagel R., Schulz K. Withdrawal phenomena and dependence syndrome after the consumption of "spice gold" // Dtsch. Arztebl. Int. – 2009. – Vol. 106, – № 27. – P. 464–467.

Сродство классических каннабиноидов к СВ1-рецепторам

Сродство неклассических каннабиноидов к СВ1-рецепторам

Название препарата	Биологическая система и радиолиганд	Значение Ki, нМ	Источник
2-[(1R,3S)-3-Гидроксициклогексил]-5-(2-метилоктан-2-ил)фенол (СР 47497)	Синаптические мембраны мозга крыс; ³H-CP-55940	2,20±0,47	63
2-[(1R,3S)-3-Гидроксициклогексил]-5-(2-метилгептан-2-ил)фенол (СР 47497-С6)	Синаптические мембраны мозга крыс; ³H-CP-55940	19,0±1,76	63
2-[(1R,3S)-3-Гидроксициклогексил]-5-(2-метилнонан-2-ил)фенол (СР 47497-С8)	Синаптические мембраны мозга крыс; ³H-CP-55940	0,83±0,10	63
2-[(1R,3S)-3-Гидроксициклогексил]-5-(2-метилдекан-2-ил)фенол (СР 47497-С9)	Синаптические мембраны мозга крыс; ³H-CP-55940	7,66±0,90	63
CP-55940	Результаты мета-анализа большого числа радиолигандных исследований СВ1-рецепторов человека	2,5	58, 79
CP-55940	Результаты мета-анализа большого числа радиолигандных исследований СВ1-рецепторов крысы	0,98	58, 79
CP-55244	Синаптические мембраны мозга крыс; ³H-CP-55940	0,11	64
CP-55244	Синаптические мембраны мозжечка крыс; ³H-SR-141716A	0,21±0,04	28

Сродство аминоалкилиндолов, индолилнафтилметанов, инденов и других каннабиноидов к СВ1-рецепторам

* - Константы ингибирования оценивали посредством инкубирования каннабиноидов в широком диапазоне концентраций с радиолигандом ³H-CP-55940 и синаптическими мембранами мозга крыс. В качестве сравнения использовали Ki для WIN-55212-2 и D⁹-ТГК, которые составили 1,9±0,1 нМ и 41±2 нМ соответственно [15, 75].

"Новые" запрещенные каннабиноиды. Нейрохимия и нейробиология

The neurochemical and biological properties of the CB1-cannabiniod receptors agonists from Russian government regulation № 681 dated June 30, 1998 and included in first list of this government regulation at the end of 2009 are discussed. The majority of agents possesses a high affinity for the CB1-receptors. Substances JWH-194, JWH-195, JWH-196 and JWH-197 are not high affine ligands. The suitability of their including in list 1 is doubtful. On the other hand, in the list are not included tens of substances, which possess a high affinity for the CD1-receptors. From them CP-55244 is characterized by the highest affinity. It is probable the occurrence of the dependence syndrome on HU-210, JWH-018, JWH-073, CP-47497 and its homologues, and also on JWH-250 and JWH-398 (last two substances are not included in list 1), whose presence in the smoking mixtures is proven repeatedly.

Старший научный сотрудник научно-исследовательской лаборатории лекарственной и экологической токсикологии научно-исследовательского центра Военно-медицинской академии имени С.М.Кирова, г. Санкт-Петербург, 194044, ул. Академика Лебедева, 6, тел. (812) 292-32-06, email: prgolovko@inbox.ru, доктор медицинских наук профессор

Заведующий кафедрой психиатрии Санкт-Петербургской Медицинской Академия последипломного образования, г. Санкт-Петербург, 191015, ул. Кирочная, 41, тел. 301-01-05, главный нарколог Комитета по здравоохранению Правительства Санкт-Петербурга, email: alex-sofronov@yandex.ru, доктор медицинских наук профессор

Начальник научно-исследовательской лаборатории лекарственной и экологической токсикологии научно-исследовательского центра Военно-медицинской академии имени С.М.Кирова, г. Санкт-Петербург, 194044, ул. Академика Лебедева, 6, тел. (812) 292-32-06, email: vmeda-dissovet@yandex.ru, академик РАМН

The senior scientific worker of the research laboratory of the medicinal and ecological toxicology of the scientific research center of the Russian Medical Military Academy, St. -Petersburg, Russia, 194044, ul Academician Lebedeva, 6, tel. (812) 292-32-06, email: prgolovko@inbox.ru, M.D., professor

Chairman of department of psychiatry of St.-Petersburg Medical Academy of Postgraduate Studies, St. -Petersburg, 191015, ul Kirochnaya, 41, tel. 301-01-05, the chief narcologist of committee on public health of the government of St. Petersburg, email: alex-sofronov@yandex.ru, M.D., professor

Chairman of the research laboratory of the medicinal and ecological toxicology of the scientific research center of the Russian Medical Military Academy, St. -Petersburg, Russia, 194044, ul Academician Lebedeva, 6, tel. (812) 292-32-06, email: vmeda-dissovet@yandex.ru, academician of RAMS

195027, СПб, Большеохтинский пр. д. 31, кв. 5, д.т. 8-812-227-20-22, м.т. 922-97-95; факс: +7(812)324-04-08

[1] Сродство к рецепторам можно определить, используя меченый лиганд каннабиноидных рецепторов. Препарат мембран инкубируют с лигандом в 10-20 кратном диапазоне концентраций. Далее рассчитывают константу диссоциации, Kd. Она соответствует концентрации лиганда, при которой насыщается половина рецепторов. Возможно использование фиксированной концентрации радиолиганда. В этом случае в инкубационную среду вносят немеченый каннабиноид в нарастающей концентрации. По величинам торможения связывания радиоактивной метки рассчитывают константу ингибирования, Ki. Количественно она близка к константе диссоциации. Чем меньше Kd (Ki), тем выше сродство рецепторов.

[2] Аббревиатура означает John W. Huffman. Под руководством профессора Дж.У.Хаффмана синтезированы сотни каннабиноидов различной химической структуры. Цель этих исследований – поиск соединений с максимально выраженным сродством к каннабиноидным рецепторам второго подтипа при минимальном аффинитете к рецепторам первого подтипа.

[3] Фармакологический профиль данного соединения лучше обозначать как "смешанный обратный агонист/антагонист" каннабиноидных рецепторов СВ1-подтипа [74].

Другие интересные материалы:

О психопатологизации наркологических расстройств

О работе центров психолого-педагогической и медико-социальной помощи с безнадзорными детьми
Решение коллегии Министерства общего и...

Решение коллегии Министерства общего и...

Синдром «эмоционального выгорания»: происхождение, теории, профилактика, перспективы изучения
Проведен обзор исследований, посвященных...

Возникновение и развитие представлений...

Основные детерминанты незаконного оборота наркотиков и злоупотребления ими
В настоящей работе не много ссылок на...

Статья преднамеренно не снабжена...

Клинико-психопатологический анализ феномена флэшбэк
В настоящей публикации рассматривается...

В англоязычной литературе для...