НарКом - Фармакотерапия в наркологии

Рекомендации, представленные в настоящей работе, основаны и на данных контролируемых клинических исследований, и на собственном клиническом опыте автора. Представленный материал будет интересен не только психиатрам-наркологам, но и врачам общей практики.

Зависимость — хроническое рецидивирующее расстройство, связанное с чрезмерным употреблением определенных веществ. Чаще всего зависимость вызывают никотин, алкоголь, опиоиды, психостимуляторы (в частности кокаин). Переход от употребления к злоупотреблению тем или иным веществом и далее к формированию зависимости от него связан с несколькими факторами: индивидуальной предрасположенностью, активностью вещества, социальными условиями. Клинические проявления различных форм зависимости определяются фармакологическими особенностями препаратов, которыми злоупотребляет пациент. Соответственно, клиническая картина опиоидной зависимости отличается от проявлений кокаиновой, алкогольной или никотиновой зависимости. Однако существуют черты, общие для всех видов зависимости: бесконтрольное приобретение и употребление вещества, склонность к рецидивам даже после длительного воздержания. Лечение зависимости предполагает долговременную коррекцию поведения. Результаты лечения можно улучшить с помощью лекарственных средств, уменьшающих симптомы абстиненции и помогающих предотвратить рецидив. Поскольку зависимость представляет собой хроническое рецидивирующее расстройство, основными задачами терапии являются улучшение качества жизни, уменьшение симптомов, увеличение продолжительности периодов воздержания или, по крайней мере, умеренного употребления вещества, вызывающего зависимость. С этой точки зрения лечение зависимости по своему характеру приближается к лечению других хронических расстройств.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

Зависимость — сложная биопсихосоциальная проблема, специфику которой плохо понимают не только широкая публика, но и многие работники здравоохранения. Основным признаком этого расстройства является поведение, характеризующееся компульсивным приобретением и потреблением психоактивных веществ. Диагноз зависимости (называемой также пристрастием) устанавливают в соответствие с критериями Американской психиатрической ассоциации (табл. 1). Эти критерии приложимы к любому виду зависимости и предполагают наличие поведенческих симптомов, связанных с добыванием и употреблением психоактивных веществ. Согласно этим критериям, диагноз зависимости может быть установлен при наличии не менее трех из этих симптомов. Указанные поведенческие симптомы представляют собой действия по добыванию препарата, которые встроены в обычную повседневную активность. Хотя при диагностике учитывается наличие толерантности и абстиненции, сами по себе они не достаточны для установления диагноза. Толерантность характеризуется потребностью в существенном увеличении дозы вещества для достижения желаемого эффекта или выраженном ослаблении эффекта при постоянном введении одной и той же дозы. Абстинентный синдром (синдром отмены) характеризуется рикошетными вегетативными проявлениями, которые возникают при внезапном прекращении введения вещества, которое до этого регулярно употреблялось в течение определенного периода времени, зависящего от характера вещества и вводившейся дозы. Проявления абстинентного синдрома, как правило, противоположны тем эффектам, которые вызывает употребляемое вещество. Злоупотребление психоактивным веществом — менее тяжелая форма патологического поведения, связанного с добыванием вещества, и ее диагностика возможна при наличии лишь одного или двух из перечисленных симптомов. Только втом случае, когда толерантность или абстиненция сочетаются с изменением поведения, состояние расценивается как зависимость.

Существует определенная терминологическая путаница, связанная сданной концепцией. Она возникает в силу двух причин.

Во-первых, широко распространено мнение, что толерантность (привыкание) и абстинентный синдром, по сути, синонимичны понятию зависимости. На самом деле, зависимость (пристрастие) — это поведенческое расстройство, которое может сопровождаться толерантностью и абстинентным синдромом, а может возникать в отрыве от них.

Многие препараты, назначаемые для лечения боли, тревоги и даже артериальной гипертензии, вызывают толерантность и синдром отмены (при прекращении приема). Эти феномены связаны с нормальной физиологической адаптацией в ответ на регулярное введение препаратов. Различать эти понятия очень важно, поскольку у больных с сильным болевым синдромом часто отменяют необходимые им опиоиды только из-за того, что у них развивается толерантность, а при внезапном прекращении введения возникают симптомы абстиненции. На практике у пациентов, принимающих опиоиды по поводу сильной боли, редко проявляются поведенческие симптомы, которые дают возможность диагностировать зависимость (в соответствии с DSM-IV). Термин «физическая зависимость» чаще применяется именно к этой ситуации, которая не сопровождается развитием пристрастия и к которой не применимы критерии зависимости DSM-IV.

Вторая причина путаницы заключается в том, что действия, связанные с добыванием психоактивного вещества, — обычно не единственная проблема, требующая лечения у наркомана, который обратился за медицинской помощью. В большинстве случаев имеются весьма серьезные медицинские, психиатрические, социальные, трудовые и юридические проблемы, на фоне которых действия, связанные с добыванием наркотика отступают на второй план. Поэтому программа лечения зависимости должна быть комплексной. Результат лечения может в большей степени зависеть от сопутствующих психических нарушений, нежели от количества, частоты и длительности употребления психоактивного вещества. Алгоритм лечения пристрастия, представленный на рис. 1, требует всестороннего обследования и предполагает воздействие на все сопутствующие расстройства.

ЭТИОЛОГИЯ ЗАВИСИМОСТИ

Когда наркоманов спрашивают, почему они принимают то или иное вещество, большинство отвечает, что хотят получить «кайф». Под этим подразумевается измененное состояние сознания, характеризующееся ощущениями наслаждения или эйфории.

Характер получаемых ощущений существенно варьирует в зависимости от типа употребляемых веществ. Некоторые лица сообщают, что принимают наркотики для того, чтобы расслабиться, избавиться от напряжения или депрессии. Крайне редко наблюдается ситуация, когда пациент длительно принимает анальгетики, чтобы избавиться от хронической головной или боли в спине, а затем теряет контроль над их употреблением. Тем не менее, если каждый случай анализировать более тщательно, то дать один простой ответ невозможно. Почти всегда можно найти несколько причин, повлекших за собой формирование зависимости. В табл. 2 приведены различные факторы, которые могут одновременно влиять на развитие злоупотребления или зависимости. Эти факторы можно разделить на три группы: связанные с самим веществом, лицом, потребляющим его («хозяином»), и внешними обстоятельствами. Это напоминает инфекционные заболевания, когда возможность заражения человека при контакте с возбудителем зависит от нескольких факторов.

Факторы, связанные с характером психоактивного вещества

Психоактивные вещества различаются по способности немедленно вызывать приятные ощущения. При употреблении веществ, которые быстрее вызывают интенсивное ощущение удовольствия (эйфории), зависимость формируется легче. Формирование зависимости связано с механизмом положительного подкрепления, благодаря которому у человека возникает стремление принимать препарат вновь и вновь. Чем сильнее способность препарата активировать механизм положительного подкрепления, тем выше риск злоупотребления. Способность препарата активировать механизм положительного подкрепления можно оценить на экспериментальной модели. Для этого лабораторным животным устанавливают внутривенные катетеры, через которые должно поступать вещество. Катетеры соединены с электрической помпой, работу которой животные могут регулировать через специальный рычаг. Как правило, такие животные, как крысы и обезьяны, стремятся к более интенсивному введению тех препаратов, которые вызывают зависимость и у человека, причем соотношение их активности оказывается примерно тем же. Таким образом, с помощью подобной экспериментальной модели можно оценивать способность препарата вызывать зависимость.

Подкрепляющие свойства препаратов связаны с их способностью повышать уровень дофамина в определенных областях мозга, особенно в прилежащем ядре (ПЯ). Кокаин, амфетамин, этанол, опиоиды и никотин способны повышать уровень внеклеточного дофамина в ПЯ. С помощью микродиализа можно измерить уровень дофамина во внеклеточной жидкости у крыс, свободно передвигающихся или принимающие наркотические препараты.

Оказалось, что как при получении сладкой пищи, так и при возможности совершить половой акт в мозговых структурах отмечалось сходное увеличение содержания дофамина. Напротив, препараты, блокирующие дофаминовые рецепторы, как правило, вызывают неприятные ощущения (дисфорию); ни животные, ни люди самостоятельно не принимают этих препаратов повторно. Хотя причинно-следственные взаимоотношения между уровнем дофамина и эйфорией или дисфорией окончательно не установлены, в пользу такой связи свидетельствуют результаты исследования препаратов различных классов.

Вещества с быстрым действием чаще вызывают зависимость. Эффект, возникающий вскоре после приема такого вещества, вероятно, способен инициировать последовательность процессов, которые в конечном итоге ведут к утрате контроля над употреблением вещества. Время, за которое вещество достигает рецепторов в мозге, и ею концентрация зависят от пути введения, скорости всасывания, особенностей метаболизма и способности проникать через гематоэнцефалический барьер. История кокаина наглядно демонстрирует, как может меняться способность одного и того же вещества вызывать зависимость при изменении его формы и пути введения. Употребление этого вещества начиналось с жевания листьев коки. При этом высвобождается алкалоид кокаин, который медленно всасывается через слизистую полости рта. В результате концентрация кокаина в мозге повышается очень медленно. Поэтому легкий психостимулирующий эффект при жевании листьев коки проявлялся постепенно. При этом за несколько тысяч лет применения листьев коки индейцами Анд случаи зависимости если и наблюдались, то крайне редко. В конце XIX века химики научились экстрагировать кокаин из листьев коки. Таким образом, стал доступен чистый кокаин. Появилась возможность принимать кокаин в высоких дозах внутрь (при этом он всасывался в желудочно-кишечном тракте) либо вдыхать порошок в нос, чтобы он всосался слизистой полости носа. В последнем случае препарат действовал быстрее, а его концентрация в мозге была выше. В последующем раствор гидрохлорида кокаина стали вводить внутривенно, что вызывало более быстрое развитие эффекта. С каждым таким продвижением достигался все более высокий уровень кокаина в мозге, и увеличивалась скорость начала действия, а вместе с этим увеличивалась и способность вещества вызывать зависимость. Очередное «достижение» в способах введения кокаина произошло в 1980-х годах и было связано с появлением так называемого «крэка». Крэк, который можно было очень дешево купить прямо на улице (за 1—3$ за дозу), содержал алкалоид кокаина (свободное основание), который легко испарялся при нагревании. При вдыхании паров крэка достигался тот же уровень концентрации кокаина в крови, что и при его внутривенном введении. Легочный путь введения особенно эффективен из-за большой площади поверхности для всасывания препарата в кровь. Кровь с высоким содержанием кокаина возвращается в левые отделы сердца и оттуда попадает в большой круг кровообращения без разведения венозной кровью от других отделов. Таким образом, в артериальной крови создается более высокая концентрация препарата, чем в венозной. Благодаря этому препарат быстрее попадает в мозг. Именно этот путь введения кокаина предпочитают лица, злоупотребляющие никотином и марихуаной. Таким образом, вдыхание паров крэка быстрее вызовет зависимость, чем жевание листьев коки, употребление кокаина внутрь или вдыхание порошка кокаина.

Хотя особенности вещества очень важны, они не могут полностью объяснить, почему развиваются злоупотребление и зависимость. Большинство людей, пробующих наркотик, не употребляют его повторно и тем более не становятся наркоманами. «Эксперименты» даже с веществами, обладающими сильным подкрепляющим эффектом (например, кокаином) приводят к развитию зависимости только в небольшом числе случаев (табл. 2). Развитие зависимости, таким образом, зависит и от двух других групп факторов — особенностей человека, употребляющего препарат, и обстоятельств его жизни.

Факторы, связанные с потребителем вещества («хозяином»)

Чувствительность людей к психоактивным веществам существенно варьирует. Когда разным людям вводится одна и та же доза вещества, то его концентрация в крови оказывается неодинаковой. Эти вариации по крайней мере частично объясняются генетически детерминированными различиями во всасывании, метаболизме и экскреции вещества, а также в чувствительности рецепторов, на которые оно воздействует. Одним из результатов этих различий является то, что действие вещества субъективно может также ощущаться по-разному. У людей очень трудно разделить влияние наследственности от влияния среды. Возможность оценить влияние этих факторов по отдельности дают исследования детей, которые были рано усыновлены и не имели контакта с биологическими родителями (Schuckit, 1992). Отмечено, что у биологических детей алкоголиков вероятность развития алкоголизма выше даже, если они были усыновлены людьми, не имеющими пристрастия к алкоголю. Однако исследование роли наследственных факторов при этом заболевании показывает, что у детей алкоголиков риск развития алкоголизма повышен, но предопределен на 100%. Эти данные свидетельствуют, что это полигенное (мультифакторное) заболевание, развитие которого зависит от многих факторов. При исследовании однояйцевых близнецов, имеющих одинаковый набор генов, степень конкордантности по алкоголизму не достигает 100%, однако она значительно выше, чем у разнояйцевых близнецов. Один из биологических показателей, влияющих на развитие алкоголизма — врожденная толерантность к алкоголю. Исследования показывают, что у сыновей алкоголиков отмечается сниженная чувствительность к алкоголю по сравнению с молодыми людьми того же возраста (22 года), имеющими аналогичный опыт употребления алкогольных напитков (Schuckitetal., 1994). Чувствительность к алкоголю оценивалась с помощью исследования эффекта двух различных доз алкоголя на моторные функции и по субъективному ощущению интоксикации. При повторном обследовании этих мужчин через 10 лет оказалось, что у тех, кто был более толерантен (менее чувствителен) к алкоголю в возрасте 22 лет, в последующем чаще развивалась алкогольная зависимость. Хотя наличие толерантности повышало вероятность развития алкоголизма независимо от семейного анамнеза, среди людей с положительным семейным анамнезом доля толерантных лиц была более высока. Конечно, врожденная толерантность к алкоголю еще не делает человека алкоголиком, но она существенно повышает вероятность развития этого заболевания.

Исследования показывают, что противоположное качество — устойчивость к развитию алкоголизму — также может иметь наследственный характер. Этанол с помощью алкоголь-дегидрогеназы превращается в ацетальдегид, который затем метаболизируется митохондриальной альдегиддегидрогеназой (АДДГ2). Часто встречается мутация в гене АЛДГ2, из-за которой фермент может быть менее эффективным. Этот мутантный аллель особенно распространен среди населения Азии и приводит к накоплению ацетальдегида — токсичного продукта алкоголя. У носителей этого аллеля через 5—10 мин после употребления алкоголя возникает крайне неприятный прилив крови к лицу. Вероятность развития алкоголизма у этой категории людей меньше, но его риск полностью не устраняется. Встречаются люди с сильной мотивацией к употреблению алкоголя, которые стоически переносят ощущение прилива ради того, чтобы испытать другие эффекты алкоголя — именно они могут становиться алкоголиками. Таким образом, развитие алкоголизма зависит не от одного гена, а от множества генетических факторов. Например, люди с унаследованной толерантностью к алкоголю и в силу этого склонные к развитию алкоголизма могут отказаться от употребления спиртных напитков. И наоборот, люди, у которых алкоголь вызывает прилив, могут продолжать злоупотреблять им.

Психические расстройства — другой важный фактор, влияющий на развитие зависимости. Некоторые препараты вызывают немедленное субъективное облегчение психических симптомов. Больные с тревогой, депрессией, инсомнией или некоторыми психологическими особенностями (например, застенчивостью) могут случайно обнаружить, что некоторые вещества приносят им облегчение. Однако это улучшение оказывается временным. При повторном употреблении у них развивается толерантность, а со временем — компульсивное, неконтролируемое употребление препаратов. Самолечение — один из путей попадания людей в подобную ловушку. Однако доля наркоманов, которые когда-то начинали с самолечения, остается неизвестной. Хотя психические расстройства часто выявляются у лиц, злоупотребляющих психоактивными веществами, которые обращаются за лечением, многие из этих симптомов развиваются уже после того, как человек начал злоупотреблять ими. В целом, вещества, вызывающие зависимость, продуцируют больше психических расстройств, чем облегчают.

Внешние факторы

Начало и продолжение употребления нелегальных психоактивных веществ в значительной степени зависит от влияния социальных норм и давления родителей. Иногда подростки принимают наркотик в знак протеста против власти родителей или воспитателей. В некоторых сообществах наркоманы и распространители наркотиков — ролевые модели, которые пользуются уважением и привлекательны для молодых людей. Важное значение также может иметь недоступность иных развлечений и возможностей получения удовольствия. Эти факторы особенно важны в сообществах с низким образовательным уровнем и высокой безработицей. Безусловно, эти факторы не являются единственными, но они потенцируют влияние других факторов, описанных в предыдущих разделах.

Фармакологические феномены

Хотя злоупотребление и зависимость — исключительно сложные состояния, проявления которых зависят от многих обстоятельств, для них характерен ряд общих фармакологических феноменов, которые возникают независимо от социальных и психологических факторов. Во-первых, они характеризуются изменением реакции организма на повторное введение вещества. Толерантность — наиболее частая вариант изменения реакции при повторном введении одного и того же вещества. Ее можно определить как уменьшение реакции на вещество при его повторном введении. При применении достаточно чувствительных методик оценки действия вещества развитие толерантности к некоторым его эффектам можно заметить уже после введения первой дозы. Таким образом, вторая доза, даже если ее вводят всего через несколько дней, будет вызывать несколько меньший эффект, чем первая. Со временем может развиться толерантность даже к высоким дозам вещества. Например, у человека, ранее никогда не применявшего диазепам, этот препарат обычно вызывает седативный эффект в дозе 5—10 мг. Но тех, кто принимал его повторно для получения определенной разновидности «кайфа», может развиваться толерантность к дозам в несколько сотен миллиграммов, а в некоторых документированных случаях отмечена толерантность к дозам, превышающим 1000 мг в сутки.

К некоторым эффектам психоактивных веществ толерантность возникает быстрее, чем к другим их эффектам. Так, при введении опиоидов (например героина) быстро развивается толерантность к эйфории, и наркоманы вынуждены повышать дозу, чтобы «поймать» этот ускользающий «кайф». Напротив, толерантность к действию опиоидов на кишечник (ослабление моторики, запоры) развивается очень медленно. Диссоциация между толерантностью к эйфорогенному действию и действию на жизненно важные функции (например, дыхание или артериальное давление) может быть причиной трагических последствий, в том числе летального исхода. Среди подростков довольно распространено злоупотребление седативными средствами, такими как барбитураты или метаквалон. При повторном введении для того, чтобы испытать состояние опьянения и сонливости, ощущаемого ими как «кайф», им необходимо принимать все более высокие дозы. К несчастью, толерантностью к этому действию седативных средств развивается быстрее, чем к действию этих веществ на жизненно важные стволовые функции. Это означает, что терапевтический индекс (соотношение дозы, вызывающей токсический эффект, и дозы, вызывающей желательный эффект) снижается. Поскольку принимавшаяся ранее доза больше не вызывает ощущение «кайфа», эти молодые люди увеличивают дозу, выходя за пределы безопасного диапазона. И при очередном повышении могут достигнуть дозы, которая подавляет жизненно важные функции, что приведет к внезапному падению артериального давления или угнетению дыхания. В результате такой передозировки может наступить летальный исход.

«Ятрогенное пристрастие». Этот термин применяют в тех ситуациях, когда у пациентов формируется пристрастие к назначенному им препарату, и они начинают употреблять его в чрезмерной дозе. Подобная ситуация наблюдается сравнительно редко, если учесть, сколь велико число пациентов, которые принимают препараты, способные вызвать толерантность и физическую зависимость. Примером могут служить пациенты с хронической болью, которые принимают препарат чаще, чем было предписано врачом. Если лечащий врач выписывает ограниченное количество препарата, то пациенты могут без его ведома обращаться к другим врачам, а также в учреждения, оказывающие экстренную медицинскую помощь, — в надежде получить дополнительное количество препарата. Из-за опасений перед развитием пристрастия многие врачи неоправданно ограничивают выписку некоторых препаратов и тем самым обрекают пациентов, например, страдающих болевыми синдромами, на ненужные страдания. Развитие толерантности и физической зависимости — неизбежное следствие хронического лечения опиоидами и некоторыми другими препаратами, но толерантность и физическая зависимость сами по себе еще не означают развития пристрастия.

Зависимость как заболевание головного мозга

Постоянное введение веществ, вызывающих зависимость, приводит к стойким изменениям в поведении, имеющими непроизвольный условно-рефлекторный характер и сохраняющимися в течение длительного времени, даже при полном воздержании (O′Brainetal., 1992). Эти условно-рефлекторные реакции или индуцированные психоактивным веществом следы памяти могут играть роль в развитии рецидивов компульсивного употребления препарата. Wickler (1973) первым привлек внимание к роли условного рефлекса при формировании зависимости. В ряде исследований изучены нейрохимические изменения (Kalivas, Duffy, 1990), а также изменения на уровне транскрипции генов (Nestler, Aghajanian, 1997), связанные с длительным введением психоактивных веществ. Результаты этих исследований не только углубляют понимание природы зависимости, но и открывают новые возможности для ее лечения (О′ Brien, 1997) и развития терапевтических подходов, аналогичных тем, что используются при других хронических заболеваниях.

СОЦИАЛЬНО-ЭКОНОМИЧЕСКИЙ УЩЕРБ ЗЛОУПОТРЕБЛЕНИЯ ПСИХОАКТИВНЫМИ ВЕЩЕСТВАМИ

В настоящее время в США наиболее важные клинические проблемы вызывают четыре вещества — никотин, этиловый спирт, кокаин и героин. Только в США от никотина, содержащегося в табачном дыме, в год гибнет 450 000 людей. По некоторым данным, в год умирают также до 50 000некурящих лиц, пассивно подвергающихся действию табачного дыма. Таким образом, никотин — наиболее серьезная проблема здравоохранения. За один год в США алкоголизм наносит обществу экономический ущерб в 100 миллиардов долларов и уносит жизни 100 000 людей, из которых 25 000 гибнут в дорожно-транспортных происшествиях. Нелегальные наркотики, такие как героин и кокаин, хотя их употребление нередко связано с ВИЧ-инфицированием и криминалом, реже являются причиной летального исхода — на их долю приходится 20 000 случаев в год. Тем не менее экономический и социальный ущерб, наносимый употреблением нелегальных наркотиков, огромен. Правительство США ежегодно выделяет примерно 140 миллиардов долларов на программу «Война наркотикам», причем примерно 70% этой суммы идет на различные правовые мероприятия (например, на борьбу с их распространением).

В данной главе основные категории психоактивных веществ рассматриваются отдельно. Наркоманы часто оказывают предпочтение одному из этих веществ, ориентируясь в том числе и на его доступность. Но нередко они прибегают и к комбинации препаратов из разных групп. Алкоголь — широко распространенное вещество, которое комбинируют практически со всеми другими группами психоактивных веществ. Некоторые сочетания заслуживают особого упоминания из-за синергизма действия комбинируемых веществ. Примером может быть комбинация героина и кокаина (так называемый «speedball» — «быстрый мяч»), которая рассмотрена в разделе, посвященном опиоидной зависимости. Осматривая больного с признаками передозировки или абстинентного синдрома, врач должен учесть возможность комбинации, поскольку каждый из препаратов может требовать специфической терапии. Примерно 80% алкоголиков и даже еще более высокий процент лиц, употребляющих героин, являются также курильщиками. В этих случаях лечение должно быть направлено на оба вида зависимости. Клиницист прежде всего должен проводить лечебные мероприятия по поводу наиболее актуальной проблемы, какой обычно является алкогольная, героиновая или кокаиновая зависимость. Тем не менее, проводя курс лечения, следует уделить внимание и коррекции сопутствующей никотиновой зависимости. Нельзя игнорировать серьезную зависимость от никотина только потому, что основная проблема заключается в злоупотреблении алкоголем или героином.

КЛИНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ЗАВИСИМОСТИ

Никотиновая зависимость

Клинические проявления. Вопрос о никотине как основном компоненте табачного дыма, вызывающим зависимость, был в центре общественного внимания в течение всего минувшего десятилетия. Накоплены клинические и экспериментальные данные, указывающие, что никотин удовлетворяет всем критериям вещества, вызывающего зависимость. FDA присвоила себе право регулировать распространение никотина как вещества с частично установленной способностью вызывать зависимость, хотя это по-прежнему служит предметом вопрос судебного разбирательства.

Никотин вызывает сложный эффект, ради которого он спонтанно потребляется животными и людьми. Общепризнанно, что это наиболее важное вещество, вызывающее зависимость, поскольку именно зависимость от никотина приводит к курению, которое, в свою очередь, является наиболее частой в США потенциально предотвращаемой причиной смерти. Никотиновая зависимость может быть крайней стойкой, о чем свидетельствуют частые неудачи при попытке бросить курить. Хотя более 80% курильщиков выражают желание бросить курить, ежегодно только 35% из них предпринимают реальные попытки, и только менее 5% оказываются в состоянии самостоятельно бросить курить (АРА, DSM-IV, 1994). Никотиновая зависимость — вариабельное состояние: некоторые много курящие лица способны быстро бросить курить, тогда как другие, несмотря на опасные осложнения (например, эмфизему легких с тяжелой одышкой), продолжают компульсивное курение.

Как и при других формах зависимости, развитие никотиновой зависимости определяется множеством факторов — нет какого-либо простого универсального объяснения дня каждого случая. Никотин сам по себе обладает позитивно-подкрепляющим действием. Наркоманы сравнивают его действие с эффектом психостимуляторов, таких как кокаин или амфетамин, хотя оно оказывается не столь сильным. Напротив, большинство алкоголиков и лиц, злоупотребляющих героином, которые также курят, сообщают, что им тяжелее избавиться от курения, чем от других пристрастий. В то время как эпизодическое потребление алкоголя или кокаина встречается довольно часто, подавляющее большинство лиц с никотиновой зависимостью курит регулярно, и лишь менее 10% курильщиков выкуривает небольшое количество сигарет (меньше 5 вдень), чтобы избежать развития зависимости.

Никотин легко всасывается через кожу, слизистые и поверхность легких. При легочном пути введения эффект со стороны ЦНС прошляется уже через 7 с. Каждая затяжка оказывает отдельное подкрепляющее действие. Таким образом, если при 10 затяжках на одну сигарету и при выкуривании одной пачки сигарет в день привычка к курению получает примерно 200 подкреплений в день. Определенное время, ситуация, ритуал приготовления к курению при повторении условно-рефлекторно ассоциируются с эффектом никотина.

Никотин оказывает одновременно и стимулирующий, и расслабляющий эффекты. Курильщик ощущает прилив сил и расслабление некоторых мышц. Никотин активирует систему положительного подкрепления в мозге, основанную на связях вентральной покрышки с прилежащим ядром. После инъекций никотина в прилежащем ядре у крыс повышается внеклеточный уровень дофамина. Никотин действует и на другие системы, влияя на уровень эндогенных опиоидов и кортикостероидов.

Со временем возникают признаки толерантности, выражающиеся в ослаблении субъективных ощущений при повторном употреблении никотина. Курильщики обычно сообщают, что первая утренняя сигарета после ночного воздержания оказывает на них наиболее выраженное освежающее действие. Когда человек вновь начинает курить после некоторого периода воздержания, то чувствительность к действию никотина восстанавливается, и у него может даже возникнуть тошнота, если он сразу же возвращается к прежней дозе. У впервые начавших курить тошнота может развиться даже при низкой концентрации никотина в крови, тогда как курильщики со стажем испытывают тошноту, когда концентрация никотина превышает их привычный для них уровень.

Негативное подкрепление связано с облегчением, которое испытывает индивидуум в связи с прекращением неприятного ощущения. В некоторых случаях никотиновой зависимости курят, чтобы избежать абстинентных симптомов, поскольку императивная потребность курить может возникать при падении уровня никотина в крови. Некоторые курильщики даже просыпаются среди ночи, чтобы выкурить сигарету, вероятно, чтобы облегчить абстинентные симптомы, которые возникают на фоне низкого уровня в крови никотина и прерывают сон. Если уровень никотина в крови искусственно поддерживается с помощью медленной внутривенной инфузии, число выкуриваемых сигарет и число затяжек уменьшаются (Russel, 1987). Таким образом, люди могут курить, чтобы поддержать подкрепляющий эффект никотина или избежать болезненных ощущений, связанных с никотиновой абстиненцией либо, что более вероятно, из-за комбинации этих причин. Симптомы никотиновой абстиненции представлены в табл. 3.

Нередко наблюдается сочетание угнетенного настроения (вследствие дистимии или другого аффективного расстройства) с никотиновой зависимостью, однако остается неизвестным, предрасполагает ли депрессия к началу курения или она возникает как следствие никотиновой зависимости. По некоторым данным, подростки с депрессивной симптоматикой чаще становятся зависимыми от никотина. Депрессия существенно усиливается в период воздержания от курения — это называют одной из причин рецидива. На связь курения с депрессией указывает обнаружение у неникотинового компонента табачного дыма способности тормозить активность моноаминооксвдазы (МАО-В) (Fowleretal., 1996).

Степень торможения ферментативной активности меньше, чем у антидепрессантов-ингибиторов МАО, но она может быть достаточной, чтобы вызвать антидепрессивный (и возможно антипаркинсонический) эффект. Таким образом, курильщики со склонностью к депрессии могут себя лучше чувствовать при курении, что затрудняет отказ от него.

Фармакотерапия. Детоксикация. В качестве заместительной терапии никотин может быть назначен в ввде кожного пластыря, жевательной резинки или назального спрея. Эти средства способны облегчить симптомы никотиновой абстиненции, в результате пациенту бывает проще отказаться от курения. Тем не менее нередко наблюдаются рецидивы, особенно в первые 6 месяцев.

Концентрация никотина в крови весьма варьирует в зависимости от пути введения этого вещества, но ни один их не обеспечивает столько высокого пика концентрации в артериальной крови, как при курении (Benowitzetal., 1988). Поэтому подкрепляющий эффект у этих лекарственных форм никотина меньше. С другой стороны, благодаря этому при применении этих форм никотина риск развития зависимости минимален, так как они не приводят к ощущению «кайфа». Тем не менее, эти препараты способны подавлять симптомы никотиновой абстиненции. Курильщики могут постепенно замещать курение альтернативными путями введения никотина и постепенно снижать суточную дозу никотина, не испытывая абстинентных симптомов. С помощью этих методов многие курильщики оказываются способными бросить курить, но спустя несколько недель или месяцев большинство из них возобновляет курение. В сравнении с плацебо заместительная терапия препаратами никотина оказывается значительно более эффективной в первые 6 недель, но со временем этот эффект уменьшается. Более длительные исследования никотиновых пластырей и жевательных резинок с никотином показывают их небольшое, но статистически значимое преимущество над плацебо при продолжительности воздержания 6 и 12 месяцев.

Ослабление влечения. В 1997 году FDA одобрила применение бупропиона в качестве средства для ослабления влечения к никотину. Регистрация нового показания к применению препарата, который уже применялся в качестве антидепрессанта, была основана на результатах двойных слепых испытаний, продемонстрировавших способность бупропиона уменьшать влечение и облегчать переносимость никотиновой абстиненции. Согласно рекомендуемой схемы, прием бупропиона начинают за неделю до момента предполагаемого прекращения курения. В первые три дня принимают 150 мг один раз в день, затем 2 раза в день. После 1-й недели дополнительно назначается никотиновый пластырь, чтобы облегчить абстинентные симптомы, а прием бупропиона комбинируют с поведенческой терапией, чтобы уменьшить риск рецидива. Однако исследований долговременной эффективности подобной комбинированной терапии не проводилось.

Проведенные исследования показывают, что при прекращении курения с помощью пластыря или жевательной резинки с никотином подтвержденное воздержание через 12 месяцев отмечено в 20% случаев. Это более низкие показатели эффективности лечения, чем при других вариантах зависимости. Низкая эффективность частично объясняется необходимостью достижения полного воздержания. Если бывший курильщик «сорвется» и попробует курить «по чуть-чуть», то обычно быстро возвратится к прежнему уровню зависимости. Таким образом, критерием успеха может быть только полное воздержание. Комбинированное использование поведенческой и медикаментозной терапии может быть наиболее перспективным направлением.

Комбинированная зависимость. Курение весьма распространено среди лиц, зависимых от алкоголя, кокаина или героина. Поскольку никотин — легальное вещество, многие программы лечения зависимости в прошлом игнорировали никотиновую зависимость и концентрировали внимание главным образом на алкоголе или нелегальных наркотиках. В последние годы в стационарах начали борьбу с курением, побуждая госпитализированных больных отказаться от курения с помощью пластырей с никотином. Эта мера может быть прекрасной возможностью начать лечение никотиновой зависимости, даже если это требует одновременной коррекции других форм зависимости. Те же принципы можно приложить и к пациентам, проходящих амбулаторное лечение по поводу зависимости от тех или иных веществ. Никотиновая зависимость, оказывающая разрушительное действие, не должна игнорироваться. Лечение может быть начато с коррекции наиболее острых проблем, но внимание больных нужно обращать и на никотиновую зависимость, корригируя ее с помощью вышеуказанной комбинации средств.

СРЕДСТВА, УГНЕТАЮЩИЕ ЦНС

Алкоголь

Применение этилового спирта, приготовляемого путем ферментации сахара, крахмала или других углеводов, имеет долгую историю. Практически все люди, выросшие в западной культуре, пробовали спиртные напитки, причем значительная часть пробовавших считают этот опыт приятным. Примерно 70% взрослых американцев хотя бы эпизодически употребляют алкоголь, а 5—10% мужчин и 3—5% женщин на том или ином этапе жизни становятся алкоголиками. Алкоголь относится к средствам, угнетающим ЦНС, поскольку оказывает седативный эффект и вызывает сонливость. Тем не менее, первоначальный эффект алкоголя, особенно в низких дозах, часто имеет стимулирующий характер, вероятно за счет подавления тормозных систем. Добровольцы, испытывавшие только седативный эффект после приема алкоголя, не возвращались к нему при свободном выборе (DeWitetal., 1989). Сравнительно недавно показано, что алкоголь усиливает действие тормозного медиатора гамма- аминомасляной кислоты (ГАМК) на определенную субпопуляцию ГАМК-рецепторов (Harrisetal., 1992). Кроме того, этанол способен повышать активность дофаминергических нейронов вентральной покрышки, проецирующихся на прилежащее ядро, что приводит к увеличению уровня внеклеточного дофамина в вентральном стриатуме. Эта активация может быть опосредована через ГАМК-рецепторы и подавление тормозных вставочных нейронов. Показано, что этот эффект закрепляется по мере того, как крыс обучают получать алкоголь. При этом уровень дофамина в области прилежащего ядра увеличивается, как только крыс помещают в клетку, где ранее они получали алкоголь (Weissetal., 1993). Таким образом, один из фармакологических эффектов алкоголя — повышение уровня внеклеточного дофамина в прилежащем ядре — аналогичен действию и других веществ, вызывающих зависимость — кокаина, героина, никотина.

Имеются данные и о вовлеченности эндогенной опиоидной системы в подкрепляющее действие алкоголя. В серии экспериментов показано, что животные, обученные получать алкоголь, перестают предпринимать необходимые для этого действия после введения антагонистов опиоидных рецепторов налоксона или налтрексона. Эти данные соответствуют результатам, полученным недавно и при исследовании алкоголиков — на фоне введения длительно действующего антагониста опиоидных рецепторов налтрексона ощущение эйфории при приеме алкоголя ослабляется (Volpicellietal., 1992). Прием алкоголя в лаборатории вызывает значительное увеличение уровня периферического бета-эндорфина только у добровольцев, имевших в семейном анамнезе случаи алкоголизма (Gianoulakisetal., 1992). Имеются данные и о вовлечении серотонинергической системы в обеспечение подкрепляющего эффекта алкоголя (Naranjo, 1994). Возможно, что алкоголь, достигающий ЦНС в относительно высокой концентрации и влияющий на текучесть клеточной мембраны, способен оказывать воздействие на несколько нейромедиаторных систем. Соответственно, могут существовать несколько механизмов развития эйфории и зависимости.

Алкоголь ослабляет память на недавние события и в высокой концентрации вызывает «провалы» в памяти, когда из памяти выпадают обстоятельства и действия в период интоксикации. Механизм влияния на память неясен, но, как показывает опыт, сообщения больных о причинах употребления алкоголя и их действиях в состоянии опьянения не соответствуют действительности (Mello, 1973). Алкоголики часто утверждают, что они пьют для того, чтобы облегчить тревогу и депрессию. Тем не менее, наблюдения показывают, что обычно они становятся все более дисфоричными по мере увеличения выпитой дозы (Mendelson, Mello, 1979), что противоречит приведенному выше объяснению.

Клинические проявления. Легкую алкогольную интоксикацию испытали практически все люди, но ее проявления крайне индивидуальны. У некоторых людей отмечается только нарушение координации движений и сонливость. Другие становятся возбужденными и словоохотливыми. По мере увеличения концентрации алкоголя в крови нарастает седативный эффект вплоть до развития комы. При очень высокой концентрации алкоголя наступает летальный исход. Первоначальная чувствительность (врожденная толерантность) к алкоголю существенно варьирует и коррелирует с наличием в семейном анамнезе случаев алкоголизма (Schuckitetal., 1994). Человек с низкой чувствительностью к алкоголю может переносить большие дозы даже при первом употреблении, при этом не возникают нарушения координации или другие симптомы опьянения. Как уже указывалось, именно такие люди предрасположены к развитию в последующем алкоголизма. При повторном употреблении толерантность может постепенно возрастать (приобретенная толерантность), поэтому даже при высоком уровне алкоголя в крови (300—400 мг/дл) алкоголики не выглядят пьяными. Однако летальная доза не возрастает пропорционально толерантности к седативному эффекту, и таким образом, безопасный диапазон доз (терапевтический индекс) сужается.

При запойном употреблении алкоголя развивается не только приобретенная толерантность, но и неизбежно возникает физическая зависимость. Человек вынужден опохмеляться по утрам, чтобы восстановить уровень алкоголя в крови, который упал за счет того, что значительная часть алкоголя метаболизировалась за ночь. Со временем подобные лица могут просыпаться среди ночи и выпивать, чтобы избежать беспокойства, вызванного низким уровнем алкоголя. Алкогольный абстинентный синдром (табл. 4), как правило, зависит от средней суточной дозы и обычно купируется введением алкоголя. Абстинентные симптомы наблюдаются часто, но, как правило, они сами по себе не бывают тяжелыми и не угрожают жизни, если не присоединяются другие проблемы, например, инфекция, травма, нарушение питания или электролитного баланса. В подобных ситуациях может возникать белая горячка (deliriustremens) (табл. 4).

Алкоголь вызывает перекрестную толерантность к другим седативым и снотворным средствам, например, бензодиазепинам. Это означает, что доза бензодиазепинов для облегчения тревоги у алкоголиков должна быть выше, чем у непьющих людей. Однако при комбинации алкоголя с бензодиазепином суммарный эффект более опасен, чем эффект каждого из препаратов по отдельности. Бензодиазепины сами по себе относительно безопасны при передозировке, но в комбинации с алкоголем они могут быть причиной летального исхода.

При хроническом употреблении алкоголя и других средств, угнетающих ЦНС, может развиваться депрессия (McLellanetal., 1979), причем риск самоубийства среди алкоголиков едва ли не самый высокий по сравнению с другими категориями больных. При нейропсихологическом обследовании алкоголиков в трезвом состоянии выявляются когнитивные нарушения, которые обычно уменьшаются через несколько недель или месяцев воздержания (Grant, 1987). Более тяжелые нарушения памяти на недавние события связаны со специфическим повреждением мозга, вызванным дефицитом питания, особенно недостаточным поступлением тиамина. Алкоголь оказывает токсическое действие на многие системы организмы и легко проникает через плацентарный барьер, вызывая алкогольный синдром плода — одну из самых частых причин умственной отсталости.

Фармакотерапия. Детоксикация. Алкогольный абстинентный синдром — потенциально летальное состояние. По поводу легких проявлений алкогольной абстиненции больные обычно не обращаются к врачу, но в тяжелых случаях необходимо общее обследование, выявление и коррекция водно-электролитных нарушений, дефицита витаминов, особенно введение тиамина в высокой дозе (начальная доза 100 мг в/м). Для уменьшения симптомов абстиненции вводят также седативные средства, имеющие перекрестную толерантность с алкоголем. Ввиду возможного повреждения печени следует использовать бензодиазепины короткого действия, например, оксазепам, который назначают в дозах, достаточных для предупреждения или уменьшения симптомов, указанных в табл. 4. У большинства алкоголиков лечение оксазепамом целесообразно начинать с дозы 30—45 мг 4 раза в день с дополнительным приемом 45 мг на ночь. В последующем дозу корригируют в зависимости от тяжести состояния. Препарат постепенно отменяют в течение 5—7 дней. После проведения обследования неосложненную алкогольную абстиненцию можно эффективно купировать в амбулаторных условиях (Hyashidaetal., 1989). При выявлении соматических осложнений или анамнестических указаниях на эпилептические припадки показана госпитализация. Для предупреждения или обратного развития нарушений памяти необходимо восполнение дефицита питания и витаминов, прежде всего тиамина.

Предупреждение рецидива. Детоксикация — только первый шаг на пути к выздоровлению. Целью долгосрочного лечения является полное воздержание — это обеспечивается преимущественно поведенческими методами. Возможности лекарственных препаратов в облегчении этого процесса в настоящее время тщательно изучаются.

Дисульфирам. Дисульфирам блокирует метаболизм алкоголя, что приводит к накоплению ацетальдегида, вызывающего субъективно неприятное ощущение прилива вскоре после приема алкоголя. Знание о возможности развития этой реакции помогает больному удерживаться от употребления алкоголя. Хотя дисульфирам вполне эффективен с фармакологической точки зрения, его клиническую эффективность не удалось продемонстрировать в клинических испытаниях. На практике многие пациенты прекращают прием препарата, либо потому, что хотят возобновить прием алкоголя, либо из-за того, что, по их мнению, более не нуждаются в препарате, чтобы оставаться трезвыми. Дисульфирам по-прежнему используют в сочетании с поведенческими методиками, добровольными или принудительными, имеющими целью убедить ежедневно принимать препарат. По-видимому, в отдельных случаях препарат полезен.

Налтрексон. Другой препарат, применяемый как вспомогательное средство при лечении алкоголизма, — налтрексон. Впервые опиоидные антагонисты были применены при опиоидной зависимости. Блокируя опиоидные рецепторы, они ослабляют действие героина и других опиоидов. В последующем налоксон (опиоидный антагонист короткого действия) и налтрексон были опробованы на экспериментальной модели алкогольной зависимости. Эта модель создана на крысах, которых приучили пить алкоголь, чтобы избежать ударов электрического тока по лапам. Другую модель создавали с помощью отбора особей, имевших склонность к алкоголю, который проводили на протяжении нескольких поколений. Отмечено, что некоторые приматы легче обучаются выбирать алкоголь в тесте на свободный выбор — у этих животных оценивали действие антагонистов опиоидных рецепторов. Как налоксон, так и налтрексон ослабляли или блокировали склонность к употреблению алкоголя на этих экспериментальных моделях. В других исследованиях было показано, что алкоголь активирует эндогеннную опиоидную систему. Блокада опиоидных рецепторов предупреждает повышение уровня дофамина в прилежащем ядре, вызываемое употреблением алкоголем, — то есть работу того механизма, с которым предположительно связан подкрепляющий эффект алкоголя.

Таким образом, эти экспериментальные данные послужили основой для последующих клинических испытаний налтрексона у алкоголиков, которых лечили по однодневной программе в условиях стационара. Налоксон — опиоидный антагонист короткого действия — плохо всасывается при приеме внутрь. В отличие от него, налтрексон довольно хорошо всасывается из кишечника и имеет высокое сродство к опиоидным рецепторам, а продолжительность его действия в мозге достигает 72 ч. В первоначальном контролируемом клиническом испытании (Volpicellyetal., 1990, 1992) было показано, что по сравнению с плацебо налтрексон в большей степени блокирует некоторые из подкрепляющих эффектов алкоголя и уменьшает влечение к алкоголю.

В этом же исследовании было показано, что у алкоголиков, принимавших налтрексон, значительно реже возникали рецидивы, чем у лиц, принимавших плацебо. Эти результаты были подтверждены другими исследователями (O′Malleyetal., 1992), ив 1995 г. FDA одобрило применение налтрексона для лечения алкоголизма. Тем не менее, было подчеркнуто, что алкоголизм — сложное заболевание, и налтрексон лучше применять в рамках комплексной реабилитационной программы. У некоторых больных препарат помогает значительно уменьшить влечение и ослабить действие алкоголя, если пациент «срывается» и вновь начинает его употреблять. Лечение должно продолжаться не менее 3—6 месяцев, при этом регулярность приема препарата необходимо контролировать.

Акампросат — производное гомотаурина, способное также оказать помощь в лечении алкоголизма. Эффективность препарата была доказана на некоторых экспериментальных моделях алкоголизма и в двойных слепых клинических испытаниях. По экспериментальным данным акампростат действует на ГАМКергическую систему, ослабляя посталкогольную гиперчувствительность, а также является антагонистом NMDA-рецепторов. Остается неясным, почему это действие полезно в данной ситуации, и с ним ли связан клинический эффект препарата. В большом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании акампросат оказал статистически более значимый эффект, чем плацебо. Препарат уже зарегистрирован в нескольких европейских странах. Важно отменить, что акампросат имеет совершенно иной механизм действия, чем налтрексон, что позволяет надеяться на возможность суммирования их эффекта при комбинированном применении.

Бензодиазепины

Бензодиазепины относятся к тем лекарственным средствам, которые особенно широко применяют повсюду в мире. Главным образом их используют для лечения тревожных расстройств и инсомнии. Несмотря на широкое применение, целенаправленное злоупотребление бензодиазепинами встречается сравнительно редко. На сегодняшний день существуют противоречивые данные о развитии толерантности к терапевтическому действию бензодиазепинов и возникновении абстинентного синдрома при внезапном прекращении их приема. Если бензодиазепин принимают в течение нескольких недель, то толерантность развивается лишь у небольшой части больных, в связи с этим не возникает проблемы с прекращением приема препарата, если потребность в его применении отпала. При приеме препарата в течение нескольких месяцев доля больных, у которых развилась толерантность, увеличивается, а при снижении дозы или отмене препарата может возникать абстинентный синдром (табл. 5). В то же время трудно отличить абстинентный синдром от повторного появления симптомов тревоги, по поводу которых и были назначены бензодиазепины. Некоторые больные со временем повышают дозу принимаемого препарата, так как у них развивается толерантность к его седативному действию. Многие пациенты и их врачи, тем не менее, полагают, что анксиолитическое действие препаратов сохраняется даже после развития толерантности к седативному эффекту. Более того, эти пациенты продолжают принимать препарат в течение многих лет, следуя врачебным указаниям, и при этом не возникает потребности в увеличении дозы, а сами они способны эффективно функционировать до тех пор, пока продолжают прием бензодиазепина. Таким образом, остается неясным, развивается ли толерантность к анксиолитическому действию бензодиазепинов (Lader, File, 1987). По некоторым данным, выраженная толерантность развивается не ко всем эффектам бензо- диазепинов, поскольку неблагоприятное влияние на память, возникающее при «остром» введении препарата, воспроизводится и у пациентов, принимавших бензодиазепины годами (Luckietal., 1986). Американская психиатрическая ассоциация сформировала экспертный комитет для разработки рекомендаций по правильному применению бензодиазепинов (BenzodiazepineTaskForce АРА, 1990). Перемежающее использование — только при появлении соответствующих симптомов — предупреждает развитие толерантности и, следовательно, предпочтительнее, ежедневного применения. Поскольку пациенты с алкогольной или иной зависимостью в анамнезе имеют более высокий риск развития злоупотребления бензодиазепинами, у этой категории больных следует избегать назначения бензодиазепинов на постоянной основе.

Только немногочисленная часть пациентов, принимающих бензодиазепины по медицинским показаниям, начинает злоупотреблять этими средствами. Вместе с тем встречаются лица, преднамеренно принимающие бензодиазепины для получения «кайфа». Среди людей, злоупотребляющих бензодиазепинами, наибольшей популярностью пользуются препараты с быстрым началом действия (например, диазепам или альпразолам). Эти лица иногда симулируют заболевания и вынуждают врачей выписывать препарат либо получают его по нелегальным каналам. В большинстве крупных городов у нелегальных распространителей можно приобрести бензодиазепины по 1—2 доллара за таблетку. При бесконтрольном приеме доза препаратов может достигать весьма значительных величин, что сопровождается развитием толерантности к их седативному эффекту. Так, диазепам обычно прописывают больным в дозе 5—20 мг/сут, тогда как лица, злоупотребляющие препаратом, принимают его в дозе до 1000 мг/сут и при этом не испытывают существенного седативного эффекта.

Лица, злоупотребляющие бензодиазепинами, могут комбинировать их с другими препаратами для получения желаемого эффекта. Например, нередко они принимают диазепам через 30 мин после приема метадона; в результате они испытывают «кайф», которого невозможно достигнуть с помощью одного из препаратов. Хотя встречаются случаи, когда нелегально применяемый бензодиазепин является основным препаратом, чаще всего он используется лицами, зависимыми от других веществ, с целью ослабления побочных эффектов их основного вещества или абстинентного синдрома при прекращении его введения. Так, больные с кокаиновой зависимостью часто принимают диазепам, чтобы облегчить раздражительность и возбуждение, вызываемые кокаином, а лица с опиоидной зависимостью применяют диазепам и другие бензодиазепины для облегчения абстинентного синдрома, если им не удается вовремя раздобыть препарат, который они предпочитают.

Медикаментозное вмешательство. Если пациенты, длительно принимающие бензодиазепины по назначению врача, пожелают прекратить лечение, процесс постепенного снижения дозы может занять несколько месяцев. Детоксикацию в этом случае можно проводить амбулаторно; при этом могут возникать симптомы, указанные в табл. 5, но в большинстве случаев они бывают достаточно легкими. Если вновь усилятся проявления тревоги, то можно воспользоваться небензодиазепиновыми средствами, например, буспироном, но он обычно уступает по эффективности бензодиазепинам у этой категории больных. Некоторые специалисты рекомендуют на перид детоксикации перевести больного на бензодиазепин длительного действия, например, клоназепам. В подобной ситуации рекомендуют и другие препараты, например, антиконвульсанты карбамазепин и фенобарбитал. Контролируемые исследования, которые бы сравнивали эффективность различных методов лечения, не проводились. Поскольку больные, которые в течение многих лет принимали низкие дозы бензодиазепинов, обычно не отмечают побочных эффектов, врач и пациент должны совместно решить, имеют ли смысл проведение детоксикации или переход на другой анксиолитик.

При передозировке или для прекращения действия бензодиазепинов длительного действия, использующихся при общей анестезии, может быть использован специфический антагонист бензодиазепиновых рецепторов флумазенил. Его также применяют для купирования стойких проявлений абстинентного синдрома при прекращении приема бензодиазепинов длительного действия. Полагают, что флумазенил способен восстанавливать функциональное состояние рецепторов, длительно подвергавшихся стимуляции бензодиазепином, однако это предположение не подтверждено данными исследований.

У лиц, преднамеренно злоупотреблявших бензодиазепинами, детоксикацию обычно следует проводить в условиях стационара. Злоупотребление бензодиазепинами часто является частью комбинированной зависимости от алкоголя, опиоидов или кокаина. Детоксикация может представлять собой сложную клинико-фармакологическую проблему, требующую знания фармакологических и фармакокинетических характеристик каждого из веществ. Надежные анамнестические данные могут отсутствовать, иногда не столько из-за того, что пациент неискренен с врачом, сколько потому, что он действительно не знает, какое вещество он получил у продавца на улице. Препараты для детоксикации не должны прописываться по принципу «поваренной книги», — их дозу следует определять путем тщательного титрования и наблюдения за состоянием больного. Например, абстинентный синдром при прекращении приема бензодиазепина может стать очевидным лишь на второй неделе госпитализации, когда у больного разовьется эпилептический припадок.

Комбинированная зависимость. При выполнении сложного процесса детоксикации у больных, зависимых от опиоидов и седативных средств, общее правило заключается в том, что первоначально следует стабилизировать состояние больного по отношению к опиоидам с помощью метадона (применение метадона в качестве лечебного средства запрещено законодательством РФ — прим. Ред.), а затем сконцентрировать внимание на более опасных проявлениях отмены седативного средства. Доза метадона зависит от степени опиоидной зависимости. Пробная доза обычно составляет 20 мг, затем ее корригируют в зависимости от состояния пациента. Опиоидная детоксикация может быть начата после того, как будет решен вопрос с более опасными веществами. Бензодиазепин длительного действия (например, диазепам, клоназепам или клоразепат) или длительно действующий барбитурат (например, фенобарбитал) могут быть использованы для купирования синдрома отмены седативного средства. Доза подбирается индивидуально путем назначения серии пробных доз и отслеживания их эффекта с определением уровня переносимости. В большинстве случаев процедуру комбинированной детоксикации можно провести за 3 недели, но у некоторых пациентов, злоупотребляющих большими дозами психоактивных веществ или имеющих сопутствующие психические расстройства, необходимо более длительное лечение.

После детоксикации предупреждение рецидива требует длительной амбулаторной реабилитационной программы, как и при лечении алкоголизма. Не найдено специфических средств, которые были бы полезны в реабилитации лиц, зависимых от седативных препаратов. В то же время очевидно, что специфические психические расстройства, например, депрессия или шизофрения, требуют соответствующего лечения.

Барбитураты и другие небензодиазепиновые седативные средства

Употребление барбитуратов и других небензодиазепиновых седативных средств в последние годы существенно снизилось из-за того, что препараты нового поколения оказались более эффективными и безопасными. При злоупотреблении барбитуратами возникают во многом те же проблемы, что и при злоупотреблении бензодиазепинами, аналогичным образом проводят и их коррекцию.

Поскольку препараты этой группы часто назначают в качестве снотворных больным с инсомнией, врачи должны осознавать потенциальную опасность подобного лечения. Инсомния редко имеет первичный характер, за исключением тех случаев, когда она связана с кратковременной стрессовой ситуацией. Нарушения сна часто являются симптомом хронического заболевания (например, депрессии) или представляют собой закономерное возрастное изменение потребности во сне. Прием седативных средств, может неблагоприятно влиять на структуру сна, а в последующем приводить к развитию толерантности к этому эффекту. При прекращении приема седативных средств возможно появление рикошетной инсомнии, более тяжелой, чем до лечения (Kalesetal., 1979). Подобная медикаментозно индуцированная инсомния требует детоксикации с постепенным снижением дозы препараты.

ОПИОИДЫ

Опиоиды используют главным образом для лечения болевых синдромов. Некоторые из механизмов мозга, регулирующих восприятие боли, способны также вызывать состояние благодушия или эйфории. В связи с этим опиоиды используются и вне медицины — для получения состояния эйфории, или «кайфа». Способность вызывать эйфорию оборачивается опасностью злоупотребления, в связи с чем предпринимались многочисленные попытки отделить механизм анальгезии от механизма развития эйфории. Однако до сих пор не удалось создать опиоид, который бы вызывал анальгезию без эйфории. Тем не менее поиски такого препарата позволили лучше узнать физиологические механизмы боли. Препараты, созданные по образу и подобию эндогенных опиоидных пептидов, обладают более специфическим действием, но в настоящее время они не доступны для клинической практики. Препараты, которые не действуют на опиоидные рецепторы, например, нестероидные противовоспалительные средства (аспирин, ибупрофен и др.) играют важную роль в лечении некоторых вариантов болевого синдрома, особенно хронической боли. Тем не менее опиоиды остаются наиболее эффективным средством лечения интенсивной боли.

Особенно часто опиоиды используют при лечении острой боли. Некоторые пациенты при введении препарата испытывают удовольствие не только в связи с ослаблением боли, но и благодаря его релаксирующему, анксиолитическому и эйфорогенному действию. Это особенно часто наблюдается в ситуациях, сопровождающихся высоким уровнем тревоги, например, при интенсивной боли в груди у больных с инфарктом миокарда. Здоровые добровольцы, не испытывавшие боли, при введении опиоидов сообщают и о неприятных ощущениях, связанных с побочным эффектами препарата, — тошнотой, рвотой или седативным действием. У больных с болевым синдромом редко формируются злоупотребление опиоидами или пристрастие к ним. Конечно, при постоянном введении опиоидов неизбежно развивается толерантность, и, если введение препарата будет внезапно прекращено, то разовьется синдром отмены. Это означает наличие «физической зависимости», но не пристрастия (то есть «зависимости» согласно официальным психиатрическим определениям).

Не следует воздерживаться от применения опиоидов у больных с онкологическими заболеваниями из-за страха развития пристрастия к ним. Если больному показана длительная терапия опиоидами, предпочтительнее использовать препараты с медленно наступающим, но длительным действием, назначаемые внутрь. В этом случае уменьшается вероятность развития эйфории в начале действия дозы или симптомов отмены при внезапном прекращении приема препарата. С этой точки зрения препаратом выбора при тяжелой хронической боли является метадон. Можно применять и препарат морфина для приема внутрь с замедленным высвобождением (МС-контин). Опиоиды с быстрым, но непродолжительным действием (например, гидроморфон или оксикодон), показаны прежде всего для кратковременного лечения острой боли (например, в послеоперационном периоде). По мере развития толерантности и физической зависимости у больных могут возникать симптомы отмены между введениями препарата со снижением на этот период порога болевого ощущения. Таким образом, при необходимости постоянного приема предпочтение у большинства больных следует отдавать препаратам с длительным действием.

Риск злоупотребления опиоидами или пристрастия к ним особенно высок у больных, жалующихся на боли, не имеющие четкой физической причины либо связанные с хроническим заболеванием, не несущим угрозу жизни. Примерами могут служить хроническая головная боль, боль в спине, боль в животе или боль при периферических невропатиях. В этих случаях опиоиды могут применяться лишь для кратковременного лечения интенсивной боли, но долговременная терапия ими не рекомендуется. В тех относительно редких случаях, когда происходит трансформация контролируемого легального применения опиоидов в злоупотребление ими, о подобном переходе часто свидетельствует то, что пациент раньше, чем обычно возвращается к своему врачу, чтобы выписать рецепт, либо обращается за «неотложной помощью» в другую больницу с жалобами на острую боль и просьбой об инъекции опиоида.

Из опиоидов объектом злоупотребления чаще всего становится героин. В США героин не используется в клинической практике. Некоторые утверждают, что героин обладает уникальными анальгетическими свойствами и может быть использован для лечения интенсивной боли, однако это положение никогда не было доказано в двойных слепых испытаниях, которые бы сравнивали эффективность героина с другими парентерально вводимыми опиоидами. Тем не менее, героин широко распространяется по нелегальным каналам, причем его цена за один миллиграмм значительно упала в 1990-х годах. В течение многих лет нелегально распространяемый героин имел низкую активность: доза в 100 мг содержала от 0 до 8 (в среднем 4) мг активного вещества, а остальную ее часть составляли инертные или токсические добавки. В середине 90-х годов степень очистки героина, распространяемого в крупных городах, увеличилась до 45%, а в некоторых пробах — до 85%. Соответственно, средняя доза, которую вводили себе лица, употреблявшие героин, стала более высокой, что вело к повышению уровня физической зависимости и развитию более тяжелого абстинентного синдрома при прекращении его регулярного применения. Если ранее героин требовал только внутривенного введения, то препараты с более высокой степенью очистки можно было выкуривать. Это привело к тому, что героин стали употреблять люди, ранее воздерживавшиеся от его применения из-за опасности внутривенного введения.

Хотя нет возможности точно подсчитать число лиц с героиновой зависимостью в США, но если учесть данные о числе летальных исходов от передозировки, численности лиц, обратившихся за лечением или задержанных за употребление героина, то общее количество лиц с героиновой зависимостью можно оценить в 750 000—1 000 000 человек. Точно не известно, насколько больше лиц употребляли героин в течение короткого времени, но не стали злоупотреблять им регулярно. Опрос семей (Anthonyetal., 1994) показал, что 1,5% взрослых американцев принимали героин в тот или иной период жизни, причем 23% случаев удовлетворяли критериям зависимости.

Героиновая зависимость

После внутривенного введения раствора героина возникает множество ощущений, например, ощущение разливающейся теплоты, эйфории, необычайного наслаждения («раш», или «приход»), которые сравнивают с сексуальным оргазмом. Существуют некоторые различия между опиоидами по характеру их острого эффекта: морфин вызывает более выраженный гистамин-высвобождающий эффект, а меперидин — более сильное возбуждение.

Тем не менее даже опытные наркоманы оказались не в состоянии отличить по действию героин от гцдроморфона в двойных слепых исследованиях. Более того, нет научных доказательств, что героин более эффективно, чем гидроморфон облегчает интенсивную боль, хотя некоторые врачи в странах, где героин по-прежнему используется в качестве анальгетика, убеждены в его превосходстве. Популярность героина в США обязана его доступности на нелегальном рынке и быстроте действия.

После внутривенного введения героина реакция проявляется в течение 1 мин. Героин хорошо растворяется в липидах и поэтому быстро проникает через гематоэнцефалический барьер, после чего деацетилируется с образованием активных метаболитов 6-моно-ацетилморфина и морфина. После интенсивной эйфории, продолжающейся от 45 с до нескольких минут, следует период седации и умиротворения («зависание»), продолжающийся около часа. В зависимости от дозы, героин действует от 3 до 5 часов. Лица, злоупотребляющие героином, могут вводить его от 2 до 4 раза в день, балансируя, таким образом, между эйфорией и неприятными ощущениями, связанными с ранним абстинентным синдромом (рис. 2). Это вызывает многочисленные расстройства в регуляции гомеостатической системы, по крайней мере в той ее части, которая контролируется эндогенными опиоидами. Например, гипоталамо-гипофизарно-гонадная или гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая оси у лиц с героиновой зависимостью функционируют с отклонениями. У женщин, пристрастных к героину, отмечаются нерегулярные месячные, а у мужчин — различные сексуальные проблемы. После инъекции героина снижается либидо, а в периоды воздержания нередко наблюдаются преждевременные эякуляции и даже спонтанные семяизвержения. Страдает и аффективное состояние. Лица с героиновой зависимостью относительно покладисты и уступчивы, но в периоды абстиненции становятся раздражительными и агрессивными.

Рис. 2 Проявления раннего абстинентного синдрома

По сообщениям пациентов, к эйфорогенному эффекту опиоидов быстро формируется толерантность. Толерантность развивается и к их способности угнетать дыхание, вызывать анальгетический и седативный эффекты, тошноту. Лица, употребляющие героин, обычно повышают свою суточную дозу в зависимости от доступности препарата и возможностей его приобретения. Если препарат доступен, то дозу иногда повышают в 100 раз. Даже при высокой толерантности сохраняется опасность передозировки, если доза превысит порог переносимости. Передозировка, вероятно, возникает тогда, когда эффект приобретенной дозы оказывается неожиданно более сильным либо если героин смешивается с более сильным опиоидом, например, фентанилом.

Лечение передозировки опиоидов

Передозировка опиоидов проявляется сонливостью или комой с выраженным угнетением дыхания. Она часто наблюдается у новорожденных, родившихся от матерей, которым вводили опиоидные анальгетики во время родов. Та же картина наблюдается и у лиц с героиновой зависимостью, которые ввели себе препарат с более высокой, чем обычно, степенью очистки или дозу более сильного опиоида, чем героин. Это иногда имеет место в тех случаях, когда лица, распространяющие психоактивные вещества, выдают фентанил за героин.

К счастью, существует антидот, эффективный при передозировке опиоидов. Налоксон обладает высоким сродством к мю-опиоидным рецепторам, месту действия морфина и других сильных опиоидных агонистов. Налоксон вытесняет опиоиды из связи с рецептором и таким образом купирует симптомы передозировки. При внутривенном введении эффект наступает менее чем через 1 мин, но могут потребоваться дополнительные инъекции, если введена очень большая доза опиоида. Важно помнить, что налоксон обладает очень коротким действием. Если передозировка вызвана длительно действующим опиоидом, под действием налоксона пациент пробудится, но через 45 мин симптомы передозировки возникнут вновь.

Клиническая картина опиоидной зависимости

Зависимость от героина или других опиоидов с коротким действием вызывает поведенческие изменения и обычно становится несовместимой с полноценной продуктивной жизнью. Существует определенный риск злоупотребления опиоидами и формирования зависимости от них у врачей и других работников здравоохранения, которые имеют ежедневный доступ к этим препаратам. Врачи часто начинают с допущения, что они могут найти свою дозу, позволяющую им улучшить свое состояние. Например, врачи, страдающие от боли в спине, могут назначить себе инъекции гидроморфона, чтобы сохранить прежний уровень активности и возможность оказывать помощь больным. Со временем, однако, контроль над употреблением опиоида утрачивается, и появляются изменения поведения, которые могут становиться заметными родственникам и коллегам. Постоянное применение опиоидов чревато главным образом изменениями поведения и риском передозировки, особенно при случайном введении более сильного препарата, однако обычно не приводит к токсическому поражению внутренних органов и систем.

Опиоиды часто употребляются в комбинации с другими препаратами. Часто используется комбинация героина и кокаина («speedball» — буквально: «быстрый мяч»).

Любители этой комбинации утверждают, что она приносит более интенсивную эйфорию, чем каждый из препаратов в отдельности. Героин иногда используется наркоманами для «лечения» возбуждения и раздражительности, которые часто возникают после действия кокаина. Фармакологические эффекты опиоидов и психостимуляторов часто влияют друг на друга. Кокаин повышает уровень динорфина у крыс, а бупренорфин, являющийся парциальным агонистом мю-опиоидных рецепторов и антагонистом каппа-опиоидных рецепторов, ослабляет спонтанное употребление кокаина животными (Melloetal., 1989). Кроме того, кокаин уменьшает проявления опиоидного абстинентного синдрома у крыс (Kosten, 1990). Клиническая значимость этого взаимодействия между опиоидами и кокаина или другими психостимуляторами остается плохо изученной.

Хотя опиоиды сами по себе нетоксичны, уровень смертности среди лиц с героиновой зависимостью довольно высок. Эти ранние летальные исходы часто связывают со случайной передозировкой, вовлеченностью в криминальную деятельность, опасностью столкновения с распространителями психоактивных веществ. Большое число серьезных инфекций связано с использованием нестерильных препаратов и общих принадлежностей для инъекций. У лиц, злоупотребляющих героином, распространены бактериальные инфекции, в том числе вызывающие кожные абсцессы, легочные инфекции и эндокардит, а также вирусные инфекции, особенно ВИЧ-инфекция и гепатит С. Внутривенное введение психоактивных веществ стало основным фактором распространения ВИЧ-инфекции и гепатита С, которые могут быть причиной тяжелых осложнений и раннего летального исхода.

Лечение опиоидной зависимости

Как и при других формах зависимости, первая стадия лечения направлена на устранение физической зависимости и заключается в детоксикации. Опиоидный абстинентный синдром (табл. 6) субъективно крайне неприятен, но редко угрожает жизни. Он развивается спустя 6—12 ч после последнего введения опиоида короткого действия или через 72—84 ч после введения опиоида длительного действия. Лица с героиновой зависимостью часто проходят через раннюю фазу абстинентного синдрома при невозможности достать очередную дозу. В некоторых группах поддержки наркоманов специально принято не облегчать абстинентный синдром — с тем, чтобы наркоман пережил его на фоне групповой поддержки. Продолжительность и интенсивность синдрома определяется фармакокинетикой применяемого препарата. Синдром отмены героина кратковременный (5—10 дней) и интенсивный. Синдром отмены метадона развивается медленнее и продолжается дольше. Вторая стадия абстинентного синдрома — так называемый протрагированный абстинентный синдром (см. табл. 6) — также, вероятно, более длителен при употреблении метадона.

Лечение опиоидного абстинентного синдрома

Детоксикация должна проводиться, если в дальнейшем планируется полный отказ пациента от наркотического средства с его участием в одной из программ психологической реабилитации лиц, отказавшихся от наркотиков (в группах взаимопомощи или в рамках амбулаторного лечения). В отсутствие эффективной программы по предупреждению рецидивов в большинстве случаев после процедуры детоксикации наступает рецидив. Детоксикация должна также проводиться, если пациенту запланировано назначение длительно действующего антагониста опиоидных рецепторов налтрексона. Но если пациенту показана поддерживающая терапия опиоидами, и он предпочитает именно этот метод лечения, то детоксикация не проводится. В этом случае пациент сразу может бьггь переведен с героина на метадон илиL-альфа-ацетилметадол (L-AAM).

Таблица 6. Проявления опиоидного абстинентного синдрома

Наиболее часто используемый метод купирования опиоидного абстинентного синдрома основан на феномене перекрестной толерантности и состоит в переключении на легальный опиоидный препарат с последующим постепенным снижением дозы. Принципы детоксикации для опиоидов те же, что и для других психоактивных веществ, вызывающих физическую зависимость. Рекомендуется заменить опиовд короткого действия, каким является героин, препаратом длительного действия, например, метадоном. Начальная доза метадона обычно составляет 20 мг. Это пробная доза, позволяющая спрогнозировать дозу, необходимую для купирования абстинентных симптомов. Суммарная доза в первый день лечения может быть определена с учетом реакции на эту начальную дозу метадона. Если 20 мг метадона не вызвали клинически явного эффекта, доза может быть повышена. Обычно достаточное ослабление симптомов абстиненции обеспечивает прием 20 мг метадона 2 раза вдень с уменьшением дозы на 20% вдень входе последующей детоксикации. Если доза героина была выше, то начальная доза метадона также должна быть более высокой.

Второй подход к детоксикации основан на применении клонидина, который обычно используется как гипотензивное средство. Клонидин — агонист α₂-адрено-рецепторов, который активирует пресинаптические ауторецепторы в голубом пятне, тормозя таким образом активность адренергических систем в головном мозге и на периферии. Многие вегетативные симптомы опиоидного абстинентного синдрома (например, тошнота, рвота, болезненные мышечные спазмы, потливость, тахикардия, артериальная гипертензия) возникают вследствие утраты тормозного влияния опиоидов, в том числе и на адренергические системы. Таким образом, клонидин, хотя и является неопиоидным препаратом, может облегчить многие симптомы опиоидного абстинентного синдрома. Но поскольку клонидин не ослабляет диффузных болей или тягу копиоидам, характерных для абстинентного синдрома, при лечении абстиненции этим препаратом пациенты часто продолжают испытывать определенный дискомфорт. Недостаток этого подхода заключается и в том, что доза клонидина, подавляющая симптомы абстиненции, часто вызывает также артериальную гипотензию и головокружение.

Третья схема лечения опиоидного абстинентного синдрома имеет теоретическое значение, но не применяется на практике. Она основана на активации эндогенный опиоидной системы без применения медикаментов. Эта методика предполагает использование акупунктуры и различных методов активации ЦНС с помощью чрескожной электрической стимуляции. В эксперименте показано, что электростимуляция может блокировать абстинентные симптомы у крыс и повышать активность эндогенной опиоидной системы (Auriacombeetal., 1990).

Хотя стимуляция эндогенной опиоидной системы представляется наиболее естественным путем лечения симптомов опиоидной абстиненции, эффективность этой методики трудно подтвердить в контролируемых испытаниях (Ellison, 1987). Фундаментальная проблема заключается в том, что у пациентов с опиоидным абстинентным синдромом отмечается повышенная внушаемость, и поэтому трудно исключить плацебо-эффект, вызываемый помещением в таинственную камеру или введением под кожу игл (Garitietal., 1992).

Долговременная терапия. Если пациентов просто выписать из стационара после купирования абстинентного синдрома, то велика вероятность возобновления компульсивного употребления опиоидов. Зависимость — хроническое заболевание, требующее длительного лечения. Различные факторы предопределяют развитие рецидива. Одним из таких факторов является то, что абстинентный синдром не регрессирует через 5—7 дней. Его легкие проявления часто обозначаются как «протрагированный абстинентный синдром» (табл. 6) и могут сохраняться до 6 месяцев. Эти персистирующие изменения имеют тенденцию к колебаниям по мере установления новой точки отсчета (Martin, Jasinski, 1969), хотя механизм этого процесса не установлен. После процедуры детоксикации амбулаторное лечение при полном отказе от препарата редко приводит к успеху. Даже после интенсивной процедуры детоксикации и при длительном лечении в специальных группах взаимопомощи частота рецидивов очень высока.

Наиболее успешное лечение героиновой зависимости заключается в стабилизации состояния с помощью метадона. Если у больного, полностью отказавшегося от наркотического вещества, возникает рецидив, то его можно сразу перевести на метадон без детоксикации. Доза метадона должна быть достаточной для предупреждения абстинентных симптомов, по крайней мере в течение 24 ч. L-AAM — другой препарат, разрешенный FDA для поддерживающей терапии и блокирующий абстинентные проявления на 72 ч. Таким образом, стабильным больным L-AAM можно назначать 2—3 раза в неделю, что устраняет необходимость в ежедневном клиническом контроле, который может препятствовать процедуре реабилитации. В связи с данными о возможности удлинения интервала QT на фоне лечения L-AAM применение этого препарата в некоторых странах Европы в настоящее время приостановлено.

Поддерживающая терапия агонистом опиоидных рецепторов. Больные, принимающие метадон или L-AAM, не испытывают «взлетов» и «падений», как при приеме героина (рис. 2). Тяга к препарату уменьшается и может исчезать. Нейроэндокринные ритмы постепенно восстанавливаются (Kreek, 1992). Вследствие перекрестной толерантности (между метадоном и героином) пациенты, которые на фоне лечения вводят героин, сообщают о снижении эффекта от обычной его дозы. Эта перекрестная толерантность представляет собой дозозависимый эффект. Поэтому чем выше поддерживающая доза метадона, тем эффективнее он предупреждает использование нелегальных опиоидов, о чем свидетельствуют результаты тестирования мочи. Со временем у пациентов вырабатывается толерантность к седативному эффекту метадона, поэтому они могут посещать учебные заведения или справляться со своей работой. Кроме того, опиоиды вызывают также легкий, но постоянный стимулирующий эффект, который становится заметным после появления толерантности к седативному действию, поэтому на фоне стабильной дозы метадона скорость реакции и активность повышаются (Rothenbergetal., 1977). Недавние исследования показали, что метадон является не только селективным агонистом мю-опиоидных рецепторов, но и умеренным антагонистом NMDA-рецепторов, что может объяснить, по крайней мере частично, отсутствие развития толерантности к эффекту метадона, который сохраняется на протяжении многих лет.

Лечение антагонистами опиоццных рецепторов. Другая лечебная возможность состоит в применении антагонистов опиоидных рецепторов. Налтрексон, как и налоксон, является антагонистом опиоидных рецепторов, но обладает более длительным действием. Он имеет высокое сродство к мю-опиоидным рецепторам и таким образом полностью блокирует действие героина и других агонистов мю-рецепторов. Однако налтрексон почти не обладает свойствами агониста, не уменьшает тягу к наркотическому средству и не облегчает проявления протрагированного абстинентного синдрома. По этим причинам лечение налтрексоном, как правило, не привлекает наркоманов. Однако этот препарат можно использовать после детоксикации у больных с высокой мотивацией воздержания от опиоидов. Этот метод особенно показан у врачей, медицинских сестер и фармацевтов, имеющих доступ к опиоидным средствам. Хотя первоначально налтрексон предназначался для лечения опиоидной зависимости, в настоящее время во всем мире он более широко используется для лечения алкоголизма.

Новые методы лечения. В настоящее время большой интерес вызывают новые препараты, потенциально эффективные при различных формах зависимости. Одним из таких препаратов является бупренорфин — парциальный агонист мю-опиоидных рецепторов (Johnsonetal., 1992). Для него характерны медленное начало и значительная продолжительность действия, легкий абстинентный синдром при отмене, низкая опасность передозировки. В то же время по способности блокировать действие героина он сопоставим с налтрексоном. Бупренорфин применяют как в качестве монотерапии, так и в комбинации с налоксоном. При комбинированной терапии соотношение доз двух препаратов должно быть таково, чтобы налоксон существенно не блокировал способность бупренорфина стимулировать мю-опиоидные рецепторы, если оба препараты будут приняты, в соответствие с назначением, сублингвально, но если кто-то попробует ввести эту комбинацию внутривенно, чтобы получить эйфорию, то налоксон, обладающий более высокой активностью при внутривенном введении, заблокировал бы эту возможность. Возможно, что благодаря относительной безопасности и низкой вероятности злоупотребления в комбинации с налоксоном, распространение бупренорфина будет регламентироваться менее строго, чем распространение других опиоидов. Благодаря этому лечение опиоидной зависимости может стать похожим на лечение любого другого заболевания, в частности пациент получит возможность выбора — лечиться под наблюдением частнопрактикующих врачей или в крупных, но менее комфортабельных «метадоновых» клиниках.

КОКАИН И ДРУГИЕ ПСИХОСТИМУЛЯТОРЫ

Распространенность злоупотребления психостимуляторами циклически колеблется—в отличие от относительно постоянного уровня злоупотребления опиоидами. В прошлом веке в США отмечалось два периода высокой популярности кокаина. Последний пик его популярности пришелся на 1985 год, когда число лиц, эпизодически принимающих кокаин, достигло 8,6 миллионов человек, а число лиц, регулярно принимающих это вещество, составило 5,8 миллионов человек. Более 23 миллионов американцев когда-либо в своей жизни принимали кокаин, но численность лиц, продолжавших принимать кокаин, постепенно снижалась до 2,9 миллионов в 1988 году и до 1,3 миллионов в 1992 году. Середину 90-х годов можно рассматривать как позднюю фазу эпидемии. С 1991 года численность лиц, часто употребляющих кокаин (по меньшей мере еженедельно), остается стабильной и составляет 640000 человек. Примерно у 16% лиц, пробовавших кокаин, в определенный момент утрачивался контроль и возникала зависимость. Некоторые факторы, влияющие на процесс перехода от употребления к злоупотреблению кокаина и далее к кокаиновой зависимости, обсуждались в начале данной главы. Среди них критически важное значение имеют доступность и стоимость препарата. До 1980-х годов кокаина гидрохлорид, пригодный для интраназального или внутривенного введения, был единственной доступной формой кокаина, и к тому же довольно дорогостоящей. Появление более дешевых алкалоидов кокаина («свободное основание», «крэк»), которые можно было вводить путем ингаляции. Кроме того, их можно было легко купить в большинстве крупных городов по 2—5 долларов за дозу. Благодаря этому кокаин стал доступным для детей и подростков. В целом злоупотребление психоактивными веществами чаще наблюдается у мужчин, чем у женщин, и для кокаина это соотношение равно примерно 2:1. Однако применение «крэка» весьма распространено среди молодых женщин и достигает уровня, характерного для мужчин. В связи с этим довольно высока распространенность употребления кокаина среди беременных.

Подкрепляющий эффект кокаина и его аналогов лучше всего коррелирует со способностью препарата блокировать транспортер дофамина, обеспечивающий его пресинаптический обратный захват (Ritzetal., 1987). Транспортер — специализированный мембранный белок, который повторно захватывает дофамин, выделенный пресинаптическим нейроном, и пополняет таким образом внутриклеточные запасы нейромедиатора. Полагают, что блокада транспортера усиливает дофаминергическую активность в критических зонах мозга, удлиняя пребывание медиатора в синаптической щели. Кокаин блокирует также транспортеры, обеспечивающие обратный захват норадреналина (НА) и серотонина (5-НТ), поэтому при длительном приеме кокаина возникают изменения и в этих системах. Таким образом, физиологические и психические изменения, вызванные приемом кокаина, могут зависеть не только от дофаминергической, но и от других нейромедиаторных систем.

Фармакологическое действие кокаина у человека хорошо изучено в лаборатории. Кокаин вызывает дозозависимое учащение сердечных сокращений и повышение артериального давления, что сопровождается усилением активности, улучшением выполнения тестов на внимание и появлением чувства самоудовлетворенности и благополучия. Более высокие дозы вызывают эйфорию, которая бывает кратковременной и рождает желание вновь принять препарат. Могут наблюдаться непроизвольная двигательная активность, стереотипии, паранойяльные проявления. Улиц, длительное время принимающих большие дозы кокаина, отмечаются раздражительность и возможны вспышки агрессии. Исследование состояния дофаминовых D2-рецепторов у госпитализированных лиц, длительно употреблявших кокаин, выявило снижение чувствительности этих рецепторов, которое сохранялось в течение многих месяцев после последнего приема кокаина. Механизм и последствия снижения чувствительности рецепторов остаются неясными, но полагают, что оно может быть связано с симптомами депрессии, которые наблюдаются улиц, ранее употреблявших кокаин, и нередко являются причиной рецидива.

Период полуэлиминации кокаина составляет примерно 50 мин, но желание принять дополнительную дозу кокаина улиц, выкуривающих «крэк», обычно возникает через 10—30 мин. При интраназальном и внутривенном введении также возникает кратковременная эйфория, которая коррелирует с уровнем кокаина в крови и свидетельствует о том, что, снижение концентрации сопровождается прекращением эйфории и появлением желания получить новую дозу. Эта теория подкрепляется данными позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с использованием радиоактивного препарата кокаина, содержащего изотоп ¹¹С, которые показывают, что во время ощущения эйфории отмечается захват и перемещение препарата в стриатум (Volkowetal., 1994).

Злоупотребление кокаином и зависимость от него

Зависимость — наиболее частое осложнение употребления кокаина. Тем не менее некоторые лица, особенно вдыхающие кокаин интраназально, могут эпизодически употреблять препарат в течение многих лет. У других употребление препарата становится компульсивным, несмотря на тщательно продуманные меры по ограничению приема. Например, студент-медик может поклясться, что будет употреблять кокаин только по выходным, а адвокат — принять твердое решение, что не будет тратить на кокаин сумму, превышающую ту, что можно получить через банкомат. Но постепенно эти ограничения перестают работать, и человек начинает принимать кокаин чаще или тратить на него больше денег, чем предполагал ранее. Психостимуляторы обычно принимают менее регулярно, чем опиоиды, никотин или алкоголь. Часто наблюдается кокаиновый «запой», который может продолжаться от нескольких часов до нескольких дней и оканчиваться только тогда, когда иссякнут запасы препарата.

Основной путь метаболизма кокаина — гидролиз каждой из двух его эфирных групп, приводящий к утрате его фармакологической активности. Бензоилекгонин — деметилированная форма — основной метаболит кокаина, обнаруживаемый в моче. Стандартные лабораторные тесты для диагностики употребления кокаина основаны на выявлении бензоилекгонина, который можно обнаружить в моче через 2—5 дней после «запоя». У лиц, потребляющих высокие дозы препарата, этот метаболит можно обнаружить в моче и спустя 10 дней. Таким образом, исследование мочи может показать, что человек употреблял кокаин в последние несколько дней, но не обязательно в настоящее время.

Кокаин часто применяют в комбинации с другими веществами. Комбинация кокаина и героина уже обсуждалась в разделе, посвященном опиоидам. Алкоголь — другой препарат, который лица, употребляющие кокаин, используют для уменьшения раздражительности, испытываемой при приеме высоких доз кокаина. У некоторых, помимо кокаиновой зависимости, развивается и алкогольная зависимость. При одновременном приеме кокаин и алкоголь могут взаимодействовать между собой. Некоторая часть кокаина трансэстерифицируется в кокаэтилен — метаболит, который не уступает кокаину в способности блокировать обратный захват дофамина. Как и кокаин, кокаэтилен повышает локомоторную активность у крыс и легко вызывает пристрастие (спонтанное потребление) у приматов (Hearnetak., 1991).

Токсичность

Кокаин оказывает прямое токсическое действие на системы органов. Он вызывает нарушение сердечного ритма, ишемию миокарда, миокардит, расслоение аорты, спазм церебральных сосудов, эпилептические припадки. Прием кокаина беременными может спровоцировать преждевременные роды и отслойку плаценты (Chasnoffetal., 1989). Сообщалось о случаях аномалий развития у детей, рожденных от матерей, употреблявших кокаин, однако они могли быть связаны и с другими факторами, например, недонашиванием, воздействием других веществ, плохим пренатальным и постнатальным уходом. При внутривенном введении кокаина повышен риск различных гематогенных инфекций, но риск инфекций, передающихся половым путем (в том числе ВИЧ-инфекции) повышен даже при выкуривании «крэка» или интраназальном применении кокаина.

Сообщалось, что кокаин вызывает длительный и интенсивный оргазм, если его принимают перед половым актом. Его употребление, следовательно, связано с половой активностью, которая часто принимает компульсивный и беспорядочный характер. Однако при длительном применении часто наблюдается снижение либидо, а среди лиц, употребляющих кокаин и обращающихся за лечением, нередки жалобы на сексуальные расстройства. Кроме того, среди лиц, злоупотребляющих кокаином и обращающихся за лечением, часто встречаются психические расстройства, в том числе тревога, депрессия, психозы. Хотя некоторые из этих расстройств, несомненно, существовали до начала употребления психостимуляторов, многие развиваются уже на фоне злоупотребления кокаином (McLellanetal., 1979).

Фармакологические аспекты употребления кокаина

Уже упоминалось, что повторное употребление препарата обычно вызывает адаптационные процессы в нервной системе, и последующий прием той же дозы вызывает менее значительный эффект. Этот феномен называется толерантностью. Острой толерантностью, или тахифилаксией называют ослабление эффекта при быстром повторном введении препарата. Острая толерантность развивается в эксперименте как у человека, так и у животных. При перемежающемся применении препарата, например, при введении одной дозы один раз в несколько дней могут наблюдаться противоположные изменения. При исследовании психостимуляторов (таких как кокаин или амфетамин) на экспериментальных животных (например, крысах, у которых оценивалась поведенческая активация) при повторном введении препарата его эффект усиливался, а не ослаблялся. Это называется сенситизацией — термин означает усиление эффекта при повторном введении той же дозы психостимулятора (Kalivas, Duffy, 1990). Лица, употребляющие кокаин и обращающиеся за лечением, не сообщали о возможности сенситизации по отношению к эйфорогенному действию препарата. Сенситизация не наблюдалась у человека и в лабораторных исследованиях, хотя специальные эксперименты по обнаружению этого эффекта не проводились. Напротив, некоторые опытные кокаинисты сообщали, что со временем для достижения эйфории им требовались все более высокие дозы препарата. Это указывает на развитие толерантности. В лаборатории тахифилаксия (быстро развивающаяся толерантность) с ослаблением эффекта наблюдалась, когда та же доза вводилась в течение одного эксперимента. Сенситизация может иметь условно-рефлекторный характер (Postetal., 1987). В связи с этим вызывает интерес тот факт, что лица, употребляющие кокаин, часто сообщают о сильном эффекте, связанном с визуальным восприятием дозы и возникающем прежде, чем препарат попадет в организм. Эта реакция исследована в лаборатории: лицам, употреблявшим кокаин и находящимся в состоянии абстиненции, показывали видеоролики со сценами, связанными с приемом кокаина (O′Brienetal., 1992). Условно-рефлекторная реакция заключается в физиологической активации и усилении тяги к препарату.

Сенситизация у человека может также лежать в основе параноидных психотических проявлений, возникающих при употреблении кокаина. Это предположение подтверждается тем, что паранойяльные проявления, связанные с «запоем», возникают только после длительного употребления кокаина (в среднем 35 месяцев) и лишь у предрасположенных лиц (Sateletal., 1991b). Таким образом, для развития сенситизации и появления паранойяльных симптомов может требоваться повторное введение кокаина. Феномен киндлинга также привлекается для объяснения кокаиновой сенситизации. Повторное введение субконвульсивных доз кокаина в конце концов приводит к появлению эпилептических припадков у крыс (Weissetal., 1989). Это наблюдение можно сопоставить с процессом киндлинга, приводящим к развитию эпилептических припадков при субпороговой электрической стимуляции мозга. Возможно, что аналогичный процесс объясняет постепенное развитие паранойяльных симптомов.

Поскольку кокаин обычно употребляется эпизодически, даже у лиц, часто употребляющих кокаин, наблюдаются частые эпизоды абстиненции, или «ломки». Проявления абстинентного синдрома, наблюдаемые у лиц с кокаиновой зависимостью, перечислены в таблице 7. Тщательное исследование кокаинового абстинентного синдрома показало постепенное ослабление симптомов в течение 1—3 недель (Sateletal., 1991). После завершения периода абстиненции может наблюдаться резидуальная депрессия, при длительном сохранении которой требуется лечение антидепрессантами.

Медикаментозное лечение

Поскольку кокаиновая абстиненция обычно легкая, она часто не требует специального лечения. Основная задача при лечении кокаиновой зависимости заключается не столько втом, чтобы прекратить употребление препарата, сколько в том, чтобы помочь пациенту противостоять стремлению вернуться к компульсивному употреблению кокаина. По некоторым данным, программы реабилитации, включающие индивидуальную и групповую психотерапию и основанные на принципах общества «Анонимные алкоголики» и методах поведенческой терапии (с использованием исследования метаболитов кокаина в моче как подкрепляющего теста), могут значительно повышать эффективность лечения (Altermanetal., 1992; Higginsetal., 1994). Тем не менее, велик интерес к поискам препарата, который мог бы помочь в реабилитации лиц с кокаиновой зависимостью.

Таблица 7. Проявления кокаинового абстинентного синдрома

Дезипрамин — трициклический антидепрессант, который испытывало я в нескольких двойных слепых исследованиях при кокаиновой зависимости. Как и кокаин, дезипрамин тормозит обратный захват моноаминов, но в основном действует на норадренергическую передачу. Согласно некоторым предположениям, дезипрамин может облегчать некоторые симптомы кокаинового абстинентного синдрома и влечение к кокаину в течение первого месяца после прекращения его употребления — в период, когда особенно часто возникают рецидивы. Дезипрамин оказал клинически значимый эффект в ранний период эпидемии при использовании у группы, преимущественно включавшей «белые воротнички» и употреблявших кокаин интраназально (Gawinetal., 1989). Результаты последующих исследований эффекгивности дезипрамина у лиц, вводивших кокаин внутривенно или выкуривавших «крэк», были неоднозначными. По некоторым данным, бета-адреноблокатор пропранолол может ослаблять симптомы абстиненции при кокаиновой зависимости.

Из числа других препаратов, эффективность которых была показана, следует упомянуть амантадин — дофаминергическое средство, которое может оказать кратковременный эффект при детоксикации (Altermanetal., 1992). Антиконвульсант карбамазепин предложен для лечения, исходя из его способности блокировать процесс киндлинга — гипотетический механизм развития кокаиновой зависимости. Однако в нескольких контролируемых испытаниях эффект карбамазепина так и не удалось доказать. Недавние исследования показали, что дисульфирам (вероятно, благодаря способности ингибировать дофамин-бета-гидроксилазу) может быть полезен в лечении кокаиновой зависимости у больных с коморбидным алкоголизмом и злоупотреблением опиоидами. Имеются сообщения о способности флуоксетина — селективного ингибитора обратного захвата серотонина — вызывать статистически значимое снижение употребления кокаина, оцениваемое с помощью измерения уровня в моче метаболита кокаина бензоилекгонина — по сравнению с плацебо (Batkietal., 1991). Отмечено, что бупренорфин — парциальный агонист опиоидных рецепторов, тормозит спонтанное употребление кокаина приматами (Melloetal., 1989), однако в контролируемом исследовании у пациентов, одновременно зависимых от опиоидов и кокаина, уменьшения употребления кокаина отмечено не было. Таким образом, все изученные препараты, помогающие предупредить рецидив кокаиновой зависимости, в лучшем случае оказывают умеренный эффект. Даже небольшое улучшение оказывается трудно воспроизвести, и в настоящее время общепризнано, что нет препарата, который бы эффективно помогал в лечении кокаиновой зависимости.

ДРУГИЕ ПСИХОСТИМУЛЯТОРЫ

Ощущения, аналогичные тем, что вызывает кокаин, способны воспроизвести амфетамин, декстраамфетамин, метаамфетамин, фенметиазин, метилфенидат и диэтилпропион. Амфетамины усиливают дофаминергическую активность, прежде всего за счет стимуляции пресинаптического высвобождения дофамина, а не вследствие блокады его обратного захвата, как кокаин. В некоторых регионах США чаще всего злоупотребляют метамфетамином, который вводят внутривенно или ингаляционно. Он вызывает зависимость, которая проявляется так же, как и кокаиновая зависимость. Иная клиническая картина наблюдается при использовании пероральных психостимуляторов, назначаемых для снижения веса. Эти препараты уменьшают аппетит, что приводит к краткосрочному снижению веса, однако их эффект быстро ослабляется из-за развития толерантности. В экспериментах на крысах показано, что при прекращении приема амфетамина наступает рикошетное усиление аппетита, и в результате вес превышает уровень, имевшийся до назначения амфетамина. Поэтому анорексигены не могут применяться сами по себе, как самостоятельный метод лечения ожирения, но используются как временное вспомогательное средство в комбинации со специальными поведенческими методиками. У небольшой части больных, которым назначались психостимуляторы для облегчения снижения веса, в последующем развивалось пристрастие к препаратам, выражавшееся в настойчивых попытках приобрести препарат для получения стимулирующего эффекта. Со временем состояние этих больных начинает удовлетворять критериям злоупотребления или зависимости. Мазиндол также снижает аппетит, но обладает более слабым стимулирующим эффектом, чем амфетамин. Напротив, фенфлурамин и фенилпропаноламин уменьшают аппетит без сколько-нибудь значительного риска развития злоупотребления. К сожалению, фенфлурамин (рацемическая смесь) и дексфенфлурамин вызвали несколько трагических случаев первичной легочной гипертензии и патологии сердечных клапанов. Кроме того, в эксперименте было показано, что фенфлурамин приводит к уменьшению серотониновых грануляций в мозге обезьян, хотя значение этого феномена для человека остается неясным. В 1997 г. FDA запретила продажу обоих препаратов ввиду опасности серьезных побочных эффектов.

«Хэт» — растительная масса, которую употребляют в Восточной Африке и Йемене: ее разжевывают с целью получения стимулирующего эффекта. «Хэт» содержит алкалоид катинон, который подобен амфетамину. Недавно меткатинон — родственное вещество с аналогичным действием — был синтезирован в подпольных лабораториях на Среднем Западе США. Однако употребление ни одного из указанных препаратов не приняло такой же эпидемический характер, как употребление кокаина в 1980-х годах.

Кофеин, обладающий легким психостимулирующим действием, представляет собой психоактивное вещество, которое наиболее широко используют в мире. Он присутствует в прохладительных напитках, кофе, чае, какао, шоколаде и целом ряде прописываемых или доступных без рецептов лекарственных средств. Кофеин всасывается из желудочно-кишечного тракта и быстро распределяется по всем тканям, легко проникая через плацентарный барьер. Многие эффекты кофеины могут объясняться конкурентным антагонизмом по отношению к аденозиновым рецепторам. Аденозин, входящий в состав аденозинтрифосфата (АТФ) и нуклеиновых кислот, выполняет роль нейромодулятора, влияя на целый ряд метаболических функций в ЦНС. Поскольку аденозин обычно уменьшает активность ЦНС, антагонисты аденозиновых рецепторов (такие как кофеин) обладают стимулирующим действием.

Толерантность к стимулирующему эффекту кофеина развивается быстро. В двойных слепых исследованиях показано, что легкий абстинентный синдром может вызывать внезапное прекращение употребление даже 1—2 чашек кофе вдень. Абстиненция при прекращении приема кофеина проявляется чувством усталости и сонливостью. При прекращении употребления высоких доз возможны головная боль, тошнота, реже рвота (Silvermanetal., 1992). Возможность развития абстинентного синдрома еще не означает формирования пристрастия, как это обсуждалось во введении к главе. Мало кто из людей, употребляющих кофеин, сообщал об утрате контроля над употреблением кофеина или трудностями при уменьшении дозы или прекращении его приема по собственной воле. В связи с этим кофеин не внесен в перечень психостимуляторов, вызывающих зависимость (DSM-IV).

Интоксикация высокими дозами кофеина может выражаться в раздражительности, возбуждении, инсомнии, увеличении диуреза, тахикардии, мышечных подергиваниях. Высокий уровень кофеина может усиливать ранее отмечавшиеся тревожные расстройства или может быть причиной инсомнии. В связи с этим у каждого больного с симптомами тревоги следует уточнять дозу потребляемого им кофеина.

КАННАБИНОИДЫ (МАРИХУАНА)

Конопля издавна выращивается как для производства пенькового шпагата, так и для использования в качестве лекарственного и наркотического средства. Дым, образующийся при ее горении, содержит много различных веществ, среди которых удалось идентифицировать 61 соединение, относящееся к каннабиноидам. Одно из них — Δ-9-тетрагидроканнабинол (Δ-9-ТГК) — воспроизводит практически все фармакологические свойства дыма марихуаны.

По данным социологических опросов, марихуана — наиболее часто употребляемое в США нелегальное психоактивное вещество. Пик ее употребления пришелся на конец 1970-х годов, когда 60% старшеклассников имели опыт применения марихуаны, а 11% — употребляли ее ежедневно. К середине 90-х годов эти показатели снизились и составили 40 и 2% соответственно. Следует отметить, что опросы старшеклассников могли давать заниженные показатели распространенности употребления наркотиков, поскольку опрос не проводился среди лиц, бросивших школу. Согласно одному из последних исследований, в США вновь выросло употребление марихуаны среди учащихся восьмых классов. В связи с тем, что марихуана воспринимается как препарат, менее опасный, чем другие наркотики, наметился рост ее употребления, особенно в возрастной группе от 10 до 15 лет. Кроме того, значительно повысилась активность препаратов марихуаны, распространяемых по нелегальным каналам, что определяется более высокой концентрацией ТГК.

В последние годы в мозге удалось идентифицировать каннабиноидные рецепторы (Devaneetal., 1988). В последующем их клонировали (Matsudaetal., 1990). Хотя физиологическая роль этих рецепторов остается неясной, установлено, что они широко представлены в головном мозге. Особенно высока их плотность в коре больших полушарий, гиппокампе, стриатуме и мозжечке (Herkenham, 1993). Распределение каннабиноидных рецепторов имеет сходство у нескольких ввдов млекопитающих — это свидетельствует о том, что эти рецепторы закреплены в процессе эволюции. Выделен эндогенный лиганд каннабиноидных рецепторов — анандимид, производное арахидоновой кислоты (Devaneetal., 1992). Возможно, эти научные достижения помогут лучше понять механизмы развития злоупотребления марихуаной и зависимости от нее.

Клинические аспекты действия марихуаны. Фармакологическое действие Δ-9-ТГК зависит от дозы, пути введения, длительности и частоты употребления, индивидуальной восприимчивости и обстоятельств применения. Токсическое действие марихуаны проявляется изменениями настроения, восприятия, мотивации. Но главный эффект, ради которого большинство лиц употребляет марихуану, — это ощущение эйфории. Лица, употребляющие наркотические средства, утверждают, что «кайф», получаемый от психостимуляторов и опиоидов, различается. Эффект зависит от дозы, но в среднем ощущение эйфории после выкуривания марихуаны продолжается около 2 ч. В течение этого времени наблюдаются изменения когнитивных функций, восприятия, времени реакции, памяти, способности к обучению. Нарушение координации движений и способности следить за движущимися предметами сохраняются в течение нескольких часов после регресса эйфории. Эти нарушения могут существенно затруднить вождение автомобиля или обучение в школе.

Марихуана вызывает и другие сложные феномены, например, ощущение ускоренного течения мыслей или обостренное чувство голода. Иногда сообщают о более ярких сексуальных ощущениях или склонности к озарению на фоне «кайфа», получаемого от марихуаны. Однако отсутствуют исследования, которые бы попытались бы дать объективную оценку этим утверждениям.

Могут возникать и неприятные реакции, например панические атаки или галлюцинации и даже острый психоз. В нескольких опросах было показано, что 50—60% лиц, употреблявших марихуану, по крайней мере однократно испытывали подобные тревожные переживания. Они чаще возникают при применении более высоких доз и при пероральном приеме, а не при выкуривании марихуаны, поскольку в последнем случае имеется возможность регулировать дозу в зависимости от получаемого эффекта. Хотя нет убедительных доказательств, что марихуана может вызывать шизофреноподобный синдром, имеются многочисленные клинические сообщения о том, что она способна спровоцировать рецидив у лиц с проявлениями шизофрении в анамнезе. Больные шизофренией в состоянии ремиссии особенно чувствительны к негативному влиянию марихуаны на психический статус.

Один из наиболее противоречивых эффектов, приписываемых марихуане, — способность вызывать «амотивационный синдром». Этот термин — не официальный диагноз; он используется для обозначения состояния молодых людей, которые отошли от любой социальной активности, не проявляют ни малейшего интереса к школе, работе или другой целенаправленной активности. Когда эти проявления возникают у человека, злоупотребляющего марихуаной, то именно последняя считается их причиной. Однако нет данных, которые бы демонстрировали причинно- следственную связь между употреблением марихуаны и утратой мотивации. Не доказано, что марихуана повреждает клетки головного мозга или вызывает какие-либо стойкие функциональные изменения. Экспериментальные данные показывают, что нарушение способности ориентироваться в лабиринте сохраняется в течение нескольких недель после приема последней дозы. Это соответствует клиническим данным, согласно которым, после того как лица, длительно употреблявшие высокие дозы марихуаны, отказываются от наркотика, происходит постепенная нормализация психического статуса.

Терапевтический эффект. Имеются сообщения о нескольких полезных свойствах марихуаны. Так, она способна уменьшать тошноту, возникающую как побочное действие химиопрепаратов при лечении онкологических заболеваний, оказывает миорелаксирующее действие, противосудорожный эффект, уменьшает внутриглазное давление при глаукоме. Пациенты, страдающие СПИДом, сообщают, что курение марихуаны улучшает аппетит и помогает предупредить похудание, часто наблюдаемое при этом заболевании. Аналогичный эффект наблюдается и у терминальных онкологических больных. Однако платой за эти полезные свойства служит психотропный эффект, который может затруднять нормальную жизнедеятельность. Таким образом, вопрос о преимуществах марихуаны перед традиционными методами лечения этих состояний остается открытым. Маринол (дронабинол),, — синтетический каннабиноид, который принимают внутрь для ослабления тошноты или похудания. Приверженцы выкуривания марихуаны (остающегося противозаконным) утверждают, что пероральный прием не позволяет адекватно титровать дозу. Поэтому дронабинол оказывается не столь эффективным, как выкуривание растительного продукта. С клонированием каннабиноидных рецепторов и обнаружением их эндогенного лиганда появилась надежда, что будут разработаны препараты, способные оказывать терапевтический эффект марихуаны, но лишенные ее психотропного побочного действия.

Синдром зависимости от каннабинои дов. К большинству эффектов марихуаны как у человека, так и у лабораторных животных развивается толерантность (Jones, 1981). Толерантность может развиться быстро — уже после употребления нескольких доз, но столь же быстро и исчезает. Однако у лабораторных животных толерантность к высоким дозам препарата может сохраняться в течение длительного периода после прекращения его поступления. Абстинентные симптомы у больных, обратившихся за медицинской помощью, обычно отсутствуют. На практике относительно немногие лица когда-либо требовали лечения по поводу зависимости от марихуаны. Тем не менее, у человека описан синдром отмены марихуаны (табл. 8.8). В экспериментальной ситуации абстинентный синдром может возникать после регулярного введения внутрь высоких доз марихуаны. В клинической практике он наблюдается только утех лиц, кто употреблял марихуану ежедневно, а затем прекратил ее введение. Компульсивное или регулярное употребление марихуаны, по-видимому, мотивировано не страхом перед абстинентным синдромом, хотя этот вопрос требует систематического исследования. В 1997 году, согласно данным, полученным от сотрудников программ борьбы со злоупотреблением психоактивными веществами, примерно 100 тыс. лиц проходили лечение по поводу зависимости от марихуаны.

Лечение зависимости от марихуаны. Специфической терапии при злоупотреблении марихуаной или зависимости от нее не разработано. Лица, злоупотребляющие марихуаной, могут страдать сопутствующей депрессией и нуждаться в лечении антидепрессантами, однако этот вопрос требует индивидуального решения. Следует учитывать, что выраженные аффективные симптомы могут возникать на фоне исчезновения эффекта марихуаны. Остаточный эффект вещества может сохраняться в течение нескольких недель.

ГАЛЛЮЦИНОГЕНЫ

Искажения восприятия, такие как галлюцинации или иллюзии, а также расстройства мышления (например, паранойя) могут вызываться многими препаратами, если их принимают в токсических дозах. Искажения восприятия и галлюцинации могут также наблюдаться в период абстинентного синдрома при прекращении употребления седативных веществ (например, алкоголя или барбитуратов). Тем не менее некоторые вещества вызывают нарушения восприятия, мышления и аффективные расстройства даже в низких дозах, которые не оказывают существенного воздействия на память и ориентацию. Подобные вещества часто называют галлюциногенами (психоделиками). Однако их употребление не всегда приводит к появлению галлюцинаций. В США к наиболее часто используемым психоделикам относятся диэтиламид лизергиновой кислоты (ЛСД), фенциклидин (РСР), метиленедиоксиметамфетамин (МДМА, «экстази») и различные холинолитические средства (атропин, бензотропин). Использование этих веществ привлекло общественное внимание в 60—70-х годах, но затем, в 80-х, их употребление снизилось. В 1989 году употребление галлюциногенов в США вновь стало возрастать. В 1993 году 11,8% студентов колледжей сообщали, что употребляли одно из этих веществ хотя бы однократно. Тенденция к росту употребления была особенно выражена у подростков, начиная с 8-го класса.

Хотя психоделический эффект могут вызывать различные вещества, основные психоделические средства принадлежат к двум группам. Индоламиновые галлюциногены включают ЛСД, ДМТ (N, N-диметилтриптамин), псилоцибин. К фенетиламинам относятся мескалин, диметоксиме- тиламфетамин (ДОМ), метиленэдиоксиамфетамин (МДА) и МДМА. Препараты обеих групп имеют сильное сродство к серотониновым 55-НТ2-рецепторам (Titeleretal., 1988), но отличаются и сродством к другим подтипам 5-НТ2 -рецепторов. Существует сильная корреляция между относительным сродством этих соединений к 5-НТ2-рецепторам и их способностью вызывать галлюцинации у человека (Rivier, Pilet, 1971). Роль 5-НТ2-рецепторов в развитии галлюцинаций подтверждается также и тем, что антагонисты этих рецепторов, например, ритансерин, эффективно блокируют поведенческие и электрофизиологические реакции, вызываемые галлюциногенами у экспериментальных животных. Недавние исследования связывания, проведенные с клонированными 5-НТ-рецепторами, показали, что ЛСД взаимодействуете большинством из 14 подтипов этих рецепторов в наномолярных концентрациях. Таким образом, сомнительно, чтобы психоделический эффект был связан с воздействием на какой-либо один из подтипов серотониновых рецепторов (Peroutka, 1994). ЛСД — наиболее активный препарат этой группы, вызывающий значительный психоделический эффект даже в такой низкой дозе, как 25—50 мкг. Следовательно, ЛСД в 3000 раз активнее мескалина.

ЛСД продается на подпольном рынке в различных формах. Одна из таких популярных современных форм представляет собой почтовые марки, на которые нанесено клеящее вещество, содержащее различную дозу ЛСД (от 50 до 300 мг и более). Хотя большинство образцов продаваемых как ЛСД, действительно содержит ЛСД, образцы ядовитых грибов и других растительных веществ, продаваемые как псилоцибин и другие психоделики, редко содержат заявленный галлюциноген.

У людей действие галлюциногенов вариабельно, даже у одного и того же человека в разное время. Помимо дозы вещества, его действие зависит от индивидуальной чувствительности и внешних условий. ЛСД после применения внутрь быстро всасывается и начинает действовать в течение 40 мин. Эффект достигает пика через 2—4 ч и затем регрессирует в течение 6—8 часов. В дозе 100 мкг ЛСД вызывает искажение восприятия и галлюцинации, а также аффективные изменения, включая эйфорию или депрессию, паранойю, интенсивное возбуждение и иногда ощущение паники. Признаками употребления ЛСД могут служить: широкие зрачки, повышенное артериальное давление, учащенный пульс, гиперемия кожных покровов, слюнотечение, слезотечение, оживление рефлексов. Искажение зрительного восприятия особенно выражено при применении ЛСД. Цвета кажутся более интенсивными, форма предметов может искажаться, человек обращает внимание на необычные нюансы, например, на рисунок роста волос на тыле кисти. Сообщалось, что эти вещества могут повысить эффективность психотерапии и способствовать лечению зависимости и других психических расстройств. Однако эти сообщения не подкреплены контролируемыми исследованиями. В настоящее время нет оснований считать эти препараты лечебными.

Так называемое «плохое путешествие» («badtrip») характеризуется интенсивной тревогой, хотя иногда отмечается тяжелая депрессия и суицидальные идеи. Обычно выражены зрительные расстройства. «Плохое путешествие», связанное с применением ЛСД, трудно отличить от реакции на холинолитические средства и фенциклидин. До настоящего времени отсутствуют документированные случаи летального исхода, вызванного применением ЛСД, однако сообщалось о несчастных случаях с летальным исходом и самоубийствах, возникающих на фоне действия ЛСД или вскоре после прекращения его действия. Затяжные психотические реакции, продолжающиеся два дня и более, могут возникать после приема галлюциногена внутрь. У предрасположенных лиц эти вещества могут провоцировать шизофреноподобные эпизоды. Кроме того, по некоторым данным, длительное употребление этих веществ может приводить к развитию стойкого психотического расстройства (McLellanetal., 1979). Частое применение психоделических веществ встречается редко, и поэтому толерантность обычно не развивается. К поведенческим изменениям, вызываемым ЛСД, толерантность развивается, если вещество употребляют 3—4 раза в день, однако абстинентный синдром не развивается. На экспериментальных моделях продемонстрирована перекрестная толерантность между ЛСД, мескалином и псилоцибином.

Лечение злоупотребления галлюциногенами. Из-за непредсказуемости действия психоделических веществ каждое их применение несет с собой определенный риск. Хотя зависимости и пристрастия не развивается, медицинская помощь может потребоваться при «плохих путешествиях». Иногда кажется, что тяжелое возбуждение требует применения лекарственных препаратов, однако необходимый эффект в этой ситуации может оказать обычная успокаивающая беседа. Антипсихотические средства (антагонисты дофаминовых рецепторов) могут усилить неприятные переживания. Может бьггь эффективным назначение диазепама, 20 мг внутрь. Особенно неблагоприятное последействие ЛСД и других аналогичных средств заключается в возникновении эпизодических зрительных расстройств, которые наблюдаются у небольшой части лиц, в прошлом употреблявших ЛСД. Этот феномен был назван «флэшбэком» и напоминает ощущения, возникавшие на фоне действия ЛСД. В настоящее время в официальных классификациях он обозначается как персистирующее расстройство восприятия, вызванное галлюциногенами (DSM-4, 1994 г.). Данный феномен проявляется ложными изображениями на периферии поля зрения, потоком цветовых геометрических псевдогаллюцинаций, позитивными следовыми образами (Abraham, Aldridge, 1993). В половине случаев это расстройство зрения остается стабильным и, таким образом, представляет собой стойкое нарушение функционирования зрительного анализатора. К провоцирующим факторам относятся стресс, утомление, нахождение в темном помещении, прием марихуаны, нейролептиков, тревожное состояние.

МДМ А («экстази»). МДМА и МДА — фенилэтиламины, которые обладают как стимулирующим, так и психоделическим действием. МДМА приобрело популярность в 80-х годах в некоторых студенческих городках благодаря способности обострять чувственные способности и рефлексию. Это вещество было рекомендовано некоторыми психотерапевтами для повышения эффективности лечения, однако отсутствуют данные, которые бы подтверждали это мнение. Острый эффект вещества зависит от дозы и характеризуется тахикардией, сухостью во рту, сведением челюстей, болями в мышцах и, при приеме более высоких доз, зрительными галлюцинациями, возбуждением, гипертермией и паническими атаками.

МДА и МДМА вызывают дегенерацию серотонинергических нейронов и их аксонов у крыс (Ricaurteetal., 1985). Хотя этот эффект не был показан у человека, в цереброспинальной жидкости лиц, длительно употреблявших МДА, отмечен низкий уровень метаболитов серотонина. Таким образом, это вещество, возможно, оказывает нейротоксическое действие, в то время как предполагаемая польза МДМА не доказана.

Фенциклидин. По своему фармакологическому действию отличается от других психоделиков, прототипом которых служит ЛСД. Первоначально фенциклидин был предложен как анестетик в 50-х годах, однако не стал применяться из-за высокой частоты делириев и галлюцинаций в послеоперационном периоде. Он был отнесен к диссоциативным анестетикам, поскольку в состоянии анестезии у больных сохраняется сознание, у них отмечаются немигающий взгляд, застывшее лицо и ригидные мышцы. Злоупотребление этим препаратом началось с 70-х годов. Вначале его принимали внутрь, а затем стали выкуривать, что обеспечивало лучший контроль над дозой. Действие препарата было исследовано на здоровых добровольцах. В дозе 0,05 мг/кг фенциклидин вызывает эмоциональное притупление, обеднение мышления, причудливые реакции в проективных тестах. Фенциликлидин может также вызвать кататоническую позу и шизофреноподобный синдром. Лица, употребляющие высокие дозы препарата, могут активно реагировать на галлюцинации, проявлять враждебность и агрессивное поведение. Анестетический эффект усиливается с увеличением дозы. У них могут наблюдаться сопор или кома, сопровождающиеся мышечной ригидностью, рабдомиолизом, гипертермией. При интоксикации у больных может наблюдаться прогрессирующее ухудшение состояния от агрессивного поведения до развития комы с наличием широких не реагирующих зрачков и высоким артериальным давлением.

Фенциклидин обладает высоким сродством к структурам коры и лимбической системы, приводя к блокаде N-метил-D-аспарататного (NMDA) типа глутаматных рецепторов. Некоторые опиоиды и другие средства оказывают такой же эффект, как и фенциклидин, на лабораторных моделях и специфически связываются с этими же рецепторами. По некоторым данным, стимуляция NMDA-рецепторов большим количеством возбуждающих аминокислот является одним из звеньев «ишемического каскада», приводящего к смерти нейронов. В связи с этим существует интерес к созданию аналогов фенциклидина, которые бы также блокировали NMDA-рецепторы, но не оказывали психотогенного действия.

Фенциклидин вызывает у приматов феномен подкрепления, о чем свидетельствуют эксперименты с самовведением вещества, которые приводят к интоксикации (Balsteretal., 1973). Люди чаще всего употребляют фенциклидин эпизодически, но примерно в 7% случаев, поданным некоторых исследований, наблюдается ежедневное употребление. По некоторым данным, у животных развивается толерантность к поведенческим эффектам РСР, однако у человека этот феномен систематически не изучался. У приматов после прерывания ежедневного введения наблюдаются абстинентные проявления — сонливость, тремор, эпилептические припадки, диарея, пилоэрекция, бруксизм, вокализации.

Лечение злоупотребления фенциклидином. При передозировке необходимы лишь поддерживающие меры, поскольку нет препарата, блокирующего действия фенциклидина, а эффективность мер по ускорению выведения фенциклидином не доказана. Хотя есть рекомендации по подкислению мочи. Кома при передозировке фенциклидином может продолжаться от 7 до 10 дней. Возбуждение или психотическое состояние, вызванное фенциклидином, можно купировать введением диазепама. Стойкие психотические расстройства требуют назначания нейролептиков, например, галоперидола. Поскольку фенциклидин обладает холинолитическим действием, следует избегать нейролептиков с аналогичным эффектом, например, хлорпромазина.

ИНГАЛЯНТЫ

К ингалянтам относятся несколько различных категорий химических веществ, которые испаряются при комнатной температуре и при вдыхании могут вызывать резкие изменения психического статуса. Примерами могут служить толуол, керосин, бензин, тетрагидрохлорид углерода, амилнитрат, закись азота. Растворители (например, толуол) обычно употребляются детьми, начиная с 12-летнего возраста. Вещество обычно помещается в пластиковый пакет, и его вдыхают. Через несколько минут возникают головокружение и интоксикация. Широко применяются также аэрозоли, содержащие фторуглеродные растворители. Длительное или ежедневное употребление может привести к повреждению нескольких систем организма: нарушению сердечного ритма, угнетению костного мозга, дегенерации головного мозга, повреждению печени, почек, периферических нервов. Возможен летальный исход, вероятно, связанный с нарушением сердечного ритма, особенно при физической нагрузке или обструкции верхних дыхательных путей.

Амилнитрат вызывает расслабление гладкой мускулатуры и в прошлом применялся д ля лечения стенокардии. Это желтая летучая легко воспламеняющаяся жидкость с фруктовым запахом. В последние годы амилнитрат и бутилнитрат использовались для расслабления гладкой мускулатуры и усиления оргазма, особенно гомосексуалистами-мужчинами. Его приобретают в форме комнатных дезодорантов. Он может вызывать возбуждение, ощущение прилива крови, головокружение. Побочные эффекты включают сердцебиения, ортостатическую гипотензию, головную боль, в тяжелых случаях возможна потеря сознания.

Газообразные анестетики, например, закись азота или галотан, иногда используются для получения интоксикации медицинскими работниками. Закисью азота злоупотребляют также работники общественного питания, поскольку она выпускается в одноразовых маленьких алюминиевых емкостях, используемых при взбивании крема. Закись азота вызывает эйфорию, анальгезию, а затем и потерю сознания. О компульсивном использовании и хронической интоксикации сообщается редко, но существует риск передозировки, связанные со злоупотреблением этим анестетиком.

ЛЕЧЕНИЕ ЗАВИСИМОСТИ

Лечение злоупотребления психоактивными веществами и зависимости от них должно зависеть от характера вещества и индивидуальных особенностей каждого конкретного пациента. Алгоритм, изображенный на рис. 1, учитывает различные терапевтические возможности. Для каждой категории психоактивных веществ представлено имеющееся медикаментозное лечение. Лечение невозможно без знания фармакологических особенностей веществ, употребляемых пациентом, или их комбинации. Это особенно важно при лечении передозировки или проведении детоксикации у пациента с абстинентным синдромом. Важно понимать, что лечение зависимости требует многих месяцев идет реабилитации. Поведенческие стереотипы, выработанные за время тысячекратных введений препарата, не исчезнут после детоксикации и даже после типичной 28-дневной стационарной реабилитационной программы. Необходимо длительное амбулаторное лечение. Хотя предпочтительнее стремиться к полному воздержанию, на практике многие пациенты подвергаются соблазнам, заставляющим их повторно начать употребление препарата, в связи с чем могут потребоваться повторные курсы лечения. В этом случае может быть эффективной поддерживающая терапия, как, например, длительное лечение метадоном при опиоидной зависимости. Этот процесс можно сравнить с лечением других хронических заболеваний, например, сахарного диабета, бронхиальной астмы или артериальной гипертензии, при которых требуется длительный прием лекарственных препаратов, а полное выздоровление маловероятно. Если рассматривать зависимость в контексте хронического заболевания, то существующее лечение зависимости можно считать довольно эффективным (McLellanetal., 1992; O′Brain, 1994). Длительное лечение сопровождается улучшением физического и психического статуса, а также социальной и профессиональной деятельности. К сожалению, из-за общего пессимизма в медицинском сообществе, касающегося эффективности лечения, терапевтические усилия главным образом направляют на коррекцию осложнений — легочных, сердечно-сосудистых, печеночных, а не на коррекцию поведенческих изменений, связанных с зависимостью. Между тем, направляя усилия на лечение самой зависимости, можно предупредить соматические осложнения, а это требует длительной программы реабилитации.

ЛИТЕРАТУРА

Abraham H.D., Aldridge A. Adverse consequences of lysergic acid diethylamide. Addiction. 1993; 88: 1327.

Alterman А.1., Droba M., Antelo R.E. et al. Amantadine may facilitate detoxification of cocaine addicts. Drug. Alcohol. Depend. 1992: 31: 19-29.

American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th ed. Washington, DC, American Psychiatric Association, 1994.

Anthony J.C., Warner L.A., Kessler R.C. Comparative epidemiology of dependence on tobacco, alcohol, controlled substances, and inhalants: Basic findings from the National Comorbidity Survey. Exper. Clin. Psychopharmacol. 1994; 2: 244-268.

Auriacombe M.,Hgnol J., Le Moal M., Stinus L. Transcutaneous electrical stimulation with limoge current potentiates morphine analgesia and attenuates opiate abstinence syndrome. Biolog. Psychiat. 1990; 28: 650-656.

Balster R.L., Johanson C.E., Harris R.T., Schuster C.R. Phencyclidine self-administration in the rhesus monkey. Pharmacol. Biochem. Behav. 1973; 1: 167-172.

Batki S.L., Manfredi L., Jacob P. Ill, Jones R.T. Fluoxetine for cocaine dependence in methadone maintenance: Quantitative plasma and urine cocaine/benzoylecgonine concentrations. J. Clin. Psychopharmacol. 1993; 13: 243—250.

Benowitz N.L., Porchet H., Sheiner L., Jacob P. III. Nicotine absorption and cardiovascular effects with smokeless tobacco use: Comparison with cigarettes and nicotine gum. Clin. Pharmacol. Ther. 1988; 42: 2439—2445.

Benzodiazepine dependence, toxicity, and abuse. Task Force Report of the American Psychiatric Association, Washington D.C., 1990.

ChasnoffLJ., Griffith D.R., MacGregor S. et al. Temporal patterns of cocaine use in pregnancy: Perinatal outcome. J.A.M.A. 1989: 261: 1741-1744.

Devane W.A., Dysarz FA., Johnson M.R. et al. Determination and characterization of a cannabinoid receptor in rat brain. Mol. Pharmacol. 1988; 34: 605-613.

Devane W.A., Hanus L., Breuer A. et al. Isolation and structure of a brain constituent that binds to the cannabinoid receptor. Science. 1992; 258: 1946-1949.

DeWit H., Pierri J., Johanson C.E. Assessing inpidual differences in alcohol preference using a cumulative dosing procedure. Psychopharmacology. 1989; 98: 113.

Ellison F., Ellison W., Daulouede J.P. et al. Opiate withdrawal and electro stimulation. L′Encephale 1987; 13: 225—229.

Fowler J.S., Volkow N.D., Wang G.-J. et al. Inhibition of monoamine oxidase В in the brains of smokers. Nature. 1996; 379: 733-736.

Gariti P., Auriacombe M., Incmikoski R. et al. A randomized double-blind study of neuroelectric therapy in opiate ahd cocaine detoxification. J. Substance. Abuse. 1992; 4: 299-308.

Gawin F.H., Kleber H.D., Byck R. et al. Desipramine facilitation of initial cocaine abuse. Arch. Gen. Psychiat. 1989; 46(2): 117-121.

Gianoulakis C., Angelogianni P., Meaney M. et al. Endorphins in inpiduals with high and low risk for development of alcoholism, in Reid L.D. (ed). Opioids, Bulimia and Alcohol Abuse and Alcoholism. New York, Springer- Verlag, 1990, pp. 229-246.

Grant I. Alcohol and the brain: Neuropsychological correlates. J. Consult. Clin. Psychol. 1987; 55: 310—324.

Harris R.A., Brodie M.S., Dunwiddie T.V. Possible substrates of ethanol reinforcement: GABA and dopamine, in Kalivas P.W., Samson H.H. (eds). The neurobiology of drag and alcohol addiction. Annals of the New York Academy of Sciences. 1992; 654: 61—69.

Hayashida M., Alterman A., McLellan A.T. et al. Comparative effectiveness of inpatient and outpatient detoxification of patients with mild to moderate alcohol withdrawal syndrome. N. Engl. J. Med. 1989; 320: 358—365.

Hearn W.L., Flynn D.D., Hime G.W. et al. Cocaethylene: A unique cocaine metabolite displays high affinity for the dopamine transporter. J. Neurochem. 1991: 56: 698-701.

Herkenham M.A. Localization of cannabinoid receptors in brain: Relationship to motor and reward systems, in Korenman S.G., Barchas J.D. (eds). Biological Basis of Substance Abuse. New York, Oxford University Press, 1993, pp. 187-200.

Higgins S.T., Budney A.J., Bickel W.K. et al. Outpatient behavioral treatment for cocaine dependence: One-year outcome. Exper. Clin. Psychopharmacol. 1995; 3 (2): 205-212.

Johnson R.E., Jaffe J.H., Fudala P.J. A controlled trial of buprenorphine treatment for opioid dependence. J.A.M.A. 1992; 267: 2750-2755.

Jones R.T., Benowitz N.L., Herning R.I. Clinical review of cannabis tolerance and dependence. J. Clin. Pharmacol. 1981; 21: 143 S-152S.

Kales A., Scharf M.B., Kales J.D., Soldatos C.R. Rebound insomnia a potential hazard following withdrawal of certain benzodiaze-pines. J.A.M.A. 1979; 241 (16): 1692-1695.

Kalivas P.W., Duffy P. Effect of acute and daily cocaine treatment on extracellular dopamine in the nucleus accumbens. Synapse. 1990; 5: 48-58.

Kosten ТА. Cocaine attentuates the severity of naloxone precipitated opioid withdrawal. Life Sciences. 1990; 47: 1617—1623.

Kreek M.J. Rationale for maintenance pharmacotherapy of opiate dependence, in O′Brien CP,. Jaffe J. (eds). Addictive States. New York, Raven Press, 1992, pp. 205-230.

Lader M., File S. The biological basis of benzodiazepine dependence. Psychol. Med. 1987; 17: 539—547.

Lucki I., Rickels K., Geller A.M. Chronic use of benzodiazepines and psychomotor and cognitive test performance. Psychopharmacology. 1986; 88: 426-433.

Martin W.R., Jasinski D. Psychological parameters of morphine in man: Tolerance, early abstinence, protracted abstinence. J. Psychiat. Res. 1969; 7: 9-16.

Matsuda L.A., Lolait S.J., Brownstein M.J. et al. Structure of a cannabinoid receptor and functional expression of the cloned cDNA. Nature. 1990; 346: 561-564.

McLellan A.T., O′Brien C.P., Metzger D. et al. How effective is substance abuse treatment-compared to what? in O′Brien C.P., Jaffe J. (eds). Addictive States. New York, Raven Press, 1992, pp. 231-252.

McLellan A.T., Woody G.E., O′Brien C.P. Development of psychiatric illness in drug abusers. N. Engl. J. Med. 1979; 301: 1310-1314.

Mello N.K. Short-term memory function in alcohol addicts during intoxication, in Gross M.M. (ed). Alcohol Intoxication and Withdrawal: Experimental Studies, Proceedings of the 39th International Congress on Alcoholism and Drug Dependence. New York, Plenum Press, 1973, pp. 333.

Mello N.K., Mendelson J.H., Bree M.P., Lukas S.E. Buprenorphine suppresses cocaine self-administratoin by rhesus monkeys. Science. 1989; 245: 859-862.

Mendelson J.H., Mello N.K. Biologic concomitants of alcoholism. N. Engl J. Med. 1979; 301: 912—921.

Naranjo С A., Bremner K.E. Serotonin-altering medications and desire, consumption and effects of alcohol-treatment implications, in Jansson В., Jornvall H, Rydberg U. et al. (eds). Toward a Molecular Basis of Alcohol Use and Abuse. Basel, Switzerland, Birkhuser Verlag, 1992, pp. 209-229.

Nestler E., Aghajanian G. Moleuclar biology of addiction. Science. 1997 (in press).

O′Brien C.P. A range of research based pharmacotherapies for addiction. Science. 1997 (in press).

O′Brien C.P. Treatment of alcoholism as a chronic disorder, in Jansson В., Jornvall H., Rydberg U. et al (eds). Toward a Molecular Basis of Alcohol Use and Abuse. Basel, Switzerland, Birkhauser Verlag, 1994, pp. 349—359.

O′Brien C.P., Childress A.R., McLellan A.T., Ehrman R. Classical conditioning in drug-dependent humans, in Kalivas P.W., Samson H.H. (eds). The neurobiology of drug and alcohol addiction. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1992; 654: 400-415.

Peroutka S.J. 5—Hydroxytryptamine receptor interactions of rf-lysergic acid diethylamide, in Pletscher A., Ladewig D. (eds). 50 Years of LSD. New York, Parthenon Publishing, 1994, pp. 19-26.

Post R.M., WeissS.R.B., Pert A. et al. Chronic cocaine administration: Sensitization and kindling effects, in Cocaine: Clinical and Biobehavioral Aspects. New York, Oxford University Press, 1987, pp. 109—173.

Ricuarte G., Byran G., Strauss L. et al. Hallucinogenic amphetamine selectively destroys brain serotonin nerve terminals. Science. 1985: 229: 986-988.

Ritz M.C., Lamb R.J., Goldberg S.R., Kuhar M.J. Cocaine receptors on dopamine transporters are related to self-administration of cocaine. Science. 1987; 237: 1219-1223.

Rivier L., Pilet P.E. Composes hallucinogenes indoliques naturels. Annee Biol. 1971; 129—149.

Rothenbeig S., Schottenfeld S., Meyer R.E. et al. Psychopharmacology 1977: 52: 299.

Russell M.A.H. Nicotine intake and its regulation by smokers, in Martin W.D., Van Loon G.R., Iwamoto E.T., Davis L. (eds). Tobacco Smoking and Nicotine. New York, Plenum Press, 1987. p. 25.

Satel S.L., Price L.H., Palumbo J. et al. Clinical phenomenology and neurobiology of cocaine abstinence: A prospective inpatient study. Am. J. Psychiat. 1991: 148: 1712—1716.

Satel S.L., Southwick S.M., Gawin F.H. Clinical features of cocaine induced paranoia. Am. J. Psychiat. 1991; 148: 495-598.

Schuckit M.A. Advances in understanding the vulnerability to alcoholism, in O′Brien C.P., Jaffe J. (eds). Addictive States. New York, Raven Press, 1992, pp. 93-108.

Schuckit M.A. Drug and Alcohol Abuse: A Clinical Guide to Diagnosis and Treatment. New York, Plenum Press, 1989, pp. 85-86.

Schuckit M.A. Low level of response to alcohol. Am. J. Psychia. 1994; 151 (2): 184-189.

Siegel S. Morphine analgesic tolerance: Its situation specificity supports a pavlovian conditioning model. Science. 1976; 193: 323-325.

Silverman K., Evans S.M., Strain E.C., Griffith R.R. Withdrawal syndrome after the double-blind cessation of caffeine consumption. N. Engl J. Med. 1992; 327 (16): 1109-1114.

Srivastava E.D., Russell M.A.H., Feyerabend C. et al. Sensitivity and tolerance to nicotine in smokers and nonsmokers. Psychopharmacology. 1991: 105: 63—68.

Titeler M., Lyon R.A., Glennon R.A. Radioligand binding evidence implicates the brain 5-HT, receptor as a site of action for LSI and phenylisopropylamine hallucinogens. Psychopharmacology. 1988: 94: 213-215.

Volkow N.D., Fowler J.S., Wolf A.P. Use of PET to study cocain the human brain, in Rapaka R., Kuhar M. (eds). Emerging Techniques for Drug Abuse Research. NIH Research Monograph Washington, D.C., 112: 168-179, 1981.

Volpicelli J.R., Alterman A.I., Hayashida M., O′Brien C.P. Naltrexone in the treatment of alcohol dependence. Arch. Gen. Psychiat. 1992; 49: 876-880.

Weiss F., Lorang M.T., Bloom F.E. Koob G.F. Oral alcohol self-administration stimulates dopamine release in the rat nucleus accumbens: Genetic and motivational determinants. J. Pharmacol. Exper. Therapeutics. 1993; 267 (1): 250-267.

Weiss S.R.B., Post R.M., Szele F. et al. Chronic carbamazepin inhibits the development of local anesthetic seizures kindled by cocaine and lidocaine. Brain Research. 1989: 497: 72—79.

Wikler A. Conditioning of successive adaptive responses to the initial effects of drugs. Conditional Reflex. 1973; 8: 193-210

Другие интересные материалы:

Целевая программа... Замечания и предложения...
Так случилось, что питерские власть...

Так случилось, что питерские власти...

Погибнет ли страна без коррупции?
Центр прикладных политических...

Интервьюер: Теперь на минуточку...

История российской организованной преступности
Детальный обзор, подготовленный Я.В....

До октября 1917 Наличие организованной...

Маковой соломки подстелить
Зюзинский суд Москвы 20 августа...

История, о которой пойдет речь,— одна...

Для опиатных наркотиков

Узнать человека, находящегося под...